- El 50% dels adenocarcinomes pulmonars presenten mutacions al gen supressor de tumors p53 i s’associen a un mal pronòstic, però encara es desconeixen els mecanismes que utilitza aquest gen per suprimir el desenvolupament del tumor.
- Investigadors de la Universitat de Stanford i del Grup de Biologia Computacional del Càncer del VHIO, que compta amb el suport de la Fundació “la Caixa”, han demostrat que el gen p53 controla la diferenciació de les cèl·lules pulmonars normals (AT1) i que quan està mutat, aquest procés no es produeix correctament afavorint l’aparició de l’adenocarcinoma de pulmó.
- La revista Nature publica avui els resultats d’aquest estudi que suggereixen que una teràpia de diferenciació que promogui la diferenciació correcta de les cèl·lules pulmonars podria imitar la funció de p53 de supressió de tumors i proporcionar una nova estratègia terapèutica en pacients amb adenocarcinoma de pulmó.
El càncer de pulmó és la principal causa de mort per càncer a tot el món. El 50% dels casos d’adenocarcinoma de pulmó presenta mutacions al gen supressor de tumors p53 associades a un mal pronòstic de la malaltia. “No obstant això, la manera com p53 suprimeix el desenvolupament d’aquest tipus de tumors continua sent un misteri” explica el Dr. José Antonio Seoane, cap del Grup de Biologia Computacional del Càncer de la Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO) que forma part del Campus Vall d’Hebron, i coautor de l’estudi que es publica avui a la revista Nature sobre el paper de p53 en càncer de pulmó.
Els gens supressors tumorals com p53 estan implicats en diversos processos de la divisió cel·lular com ara la regulació de l’expressió gènica, el control del cicle cel·lular o la programació de la mort cel·lular. Les alteracions o mutacions en aquests gens desactiven aquests mecanismes de control provocant una proliferació descontrolada de les cèl·lules que pot acabar en el desenvolupament de tumors
A l’estudi, liderat per la Dra. Laura Attardi de la Universitat de Stanford, els investigadors han descobert que p53 regula la diferenciació de les cèl·lules pulmonars AT1, és a dir com una cèl·lula indiferenciada adquireix les característiques que la converteixen en una cèl·lula pulmonar normal.
El treball realitzat per l’estudiant de doctorat de la Universitat de Standford Alyssa Kaiser, primera autora de l’estudi, comprova en models modificats de ratolí que aquells que només una mutació o cap mutació a p53 presentaven menys tumors i més petits que els que tenien p53 mutat en un dels seus dos al·lels, a més a més en els ratolins amb p53 mutat es produïen canvis epigenètics a través de la modificació de la cromatina que afectaven la identitat de la cèl·lula pulmonar normal, modificant el programa de diferenciació a AT1.
“Aquestes dades ens van fer pensar que el gen supressor de tumors p53 controla el llinatge de les cèl·lules pulmonars AT1, i quan es troba mutat, es produeix un llinatge aberrant que afavoreix l’aparició de l’adenocarcinoma de pulmó” explica el Dr. José Antonio Seoane .
“Posteriorment, al nostre laboratori vam analitzar les dades genòmiques humanes per avaluar si el mateix que s’havia observat en ratolins i línies cel·lulars es repetia en mostres de tumors pulmonars (principalment adenocarcinomes) amb i sense mutacions a p53. I comprovem que, efectivament, els tumors humans amb mutacions a p53 presentaven també les firmes d’expressió relacionades amb les poblacions d’AT1 notablement reduïdes”.
Els autors de l’estudi conclouen que “en conjunt, aquestes troballes revelen els mecanismes de supressió d’adenocarcinoma pulmonar mediada per p53, en què aquest gen supressor de tumors governa la diferenciació de les cèl·lules de l’alvèol pulmonar i suggereixen que promoure la diferenciació de les cèl·lules AT1 podria imitar funcions crítiques de p53 i proporcionar una prometedora estratègia terapèutica per a pacients amb adenocarcinoma de pulmó”.
La teràpia de diferenciació cel·lular ja s’està començant a explotar amb èxit en alguns tipus de càncer com la leucèmia promieloide aguda.
La recerca que realitza el Grup de Biologia Computacional del Càncer del VHIO, liderat pel Dr. José Antonio Seoane compta amb el suport de la Fundació “la Caixa”.
Referència
Alyssa M. Kaiser, Alberto Gatto, Kathryn J. Hanson, Richard L. Zhao, Nitin Raj, Michael Ozawa, José A. Seoane, Kathryn T. Bieging-Rolett, Mengxiong Wang, Irene Li, Winston Trope, Douglas Z. Liou, Joseph B. Shrager, Sylvia K. Plevritis, Aaron M. Newman, Capucine Van Rechem and Laura D. Attardi. p53 governs an AT1 differentiation program in lung cancer suppression. Nature, 19th July 2023. DOI:10.1038/s41586-023-06253-8. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06253-8
