Un tractament experimental amb ratolins revela una nova estratègia “emocionant” que podria transformar el càncer de mama triple negatiu en una malaltia controlable
Investigadores del Centre de Regulació Genòmica i del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia han demostrat que la inhibició simultània de dues proteïnes diferents pot representar una nova estratègia per fer front al càncer de mama triple negatiu, la forma de càncer de mama més agressiva i resistent als fàrmacs. Les troballes es publiquen avui a la revista EMBO Molecular Medicine.
El càncer de mama és el tipus de càncer més diagnosticat i la quarta causa més comú de mort relacionada amb el càncer en dones, amb més de dos milions de casos a tot el món i 685.000 defuncions l’any 2020.
Al voltant d’un de cada set (15%) d’aquests casos representen una forma altament agressiva de la malaltia coneguda com a càncer de mama triple negatiu. El pronòstic del càncer de mama triple negatiu és dolent. La malaltia és altament resistent als tractaments existents perquè les seves cèl·lules no tenen els receptors als quals es dirigeixen els fàrmacs contra el càncer de mama.
Recentment, s’ha demostrat que l’enzim LOXL2 promou la proliferació del càncer de mama triple negatiu. Un equip liderat per la Dra. Sara Sdelci, del Centre de Regulació Genòmica i la Dra. Sandra Peiró, juntament amb el Grup d’Investigació Translacional del Càncer Gastrointestinal Superior del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia, ha dut a terme diversos anàlisis per avaluar la idoneïtat de l’enzim com a biomarcador per a predir l’èxit dels tractaments.
Van descobrir que l’expressió de LOXL2 només prediu els resultats d’una classe experimental de fàrmacs coneguts com a inhibidors de BET. Aquesta classe de fàrmacs es dirigeixen a la proteïna BRD4, un conegut promotor del càncer. Impulsades per la intriga de les seves troballes, les investigadores van dur a terme més experiments per avaluar si les proteïnes LOXL2 i BRD4 podrien estar col·laborant per ajudar les cèl·lules de càncer de mama triple negatiu a proliferar
Diverses tècniques experimentals de laboratori van demostrar que tant BRD4 com LOXL2 interactuen dins del nucli de les cèl·lules. Les investigadores van demostrar que aquesta interacció canvia l’expressió de determinats gens de tal manera que contribueixen a la proliferació de les cèl·lules de càncer de mama triple negatiu. La inhibició d’ambdues proteïnes alhora va interrompre aquestes interaccions i va ajudar a alentir el creixement del càncer en cultius cel·lulars (in vitro) i en tres models diferents de ratolí (in vivo).
El Grup de Terapèutica Experimental, liderat per la Dra. Violeta Serra i el Grup de Factors de Creixement liderat pel Dr. Joaquín Arribas, tots dos del VHIO, han col·laborat en la investigació aportant models, inclosos xenoempelts derivats de pacients, que han estat un actiu clau per a la investigació.
“Hem profunditzat a nivell molecular per entendre com les cèl·lules de càncer triple negatiu creixen i hem descobert un nou mecanisme que pot explotar-se amb finalitats terapèutiques. És emocionant, perquè una estratègia de doble atac dirigida a ambdues proteïnes podria combinar-se amb altres tractaments i transformar el càncer de mama triple negatiu, passant de ser una malaltia amb un pronòstic desfavorable a una de controlable”, afirma la Dra. Laura Pascual Reguant, primera autora de l’estudi i investigadora postdoctoral al Centre de Regulació Genòmica, a Barcelona.
Els resultat tenen implicacions importants per a una classe experimental de fàrmacs coneguts com a inhibidors BET, que han demostrat resultats prometedors en la lluita contra el càncer de mama triple negatiu. Els inhibidors BET actuen comprometent la funció de BRD4, però no han arribat a la clínica perquè les cèl·lules de càncer de mama triple negatiu adquireixen resistència al tractament. Les autores de l’estudi creuen que la modulació simultània de BRD4 i LOXL2 podria ajudar a superar aquesta resistència.
El següent repte serà trobar la manera de dirigir-se de forma segura i eficaç a ambdues proteïnes alhora. Una possible estratègia és combinar inhibidors diferents. Els inhibidors de BET ja estan atacant diferents versions de BRD4 en 30 assajos clínics, 5 dels quals són dirigits al càncer de mama triple negatiu. També hi ha inhibidors de LOXL2, però no s’ha explorat la seva seguretat i eficàcia en el tractament del càncer. La combinació de tots dos inhibidors no ha estat provada.
“Es necessita més feina abans que les nostres troballes beneficiïn els pacients, però qualsevol progrés que permeti comprendre els mecanismes d’aquesta malaltia altament agressiva és una bona notícia. A mesura que continuem desvetllant els mecanismes que expliquen com prolifera el càncer de mama triple negatiu, els desafiaments en salut que es plantegen podrien ser més controlables del que pensàvem”, conclou la Dra. Sara Sdelci
