Un estudi internacional en què han col·laborat la Universitat de Stanford, la Universitat d’Illinois i el Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), que forma part del Campus Vall d’Hebron, valida una nova metodologia per identificar variacions genètiques inductores de càncer, cosa que coneixem com a drivers, a través de l’anàlisi de l’augment de còpies genètiques en models preclínics organoides. L’estudi ha estat publicat a la revista Cell Reports.
Les cèl·lules tumorals requereixen una o diverses alteracions en el seu ADN que provoquen la seva divisió i proliferació incontrolada, anomenades drivers. Alguns d’aquests drivers consisteixen en un increment en certes regions del genoma del nombre de còpies d’ADN. No obstant això, aquestes regions poden ser molt àmplies i, en molts casos, no es coneix quin és el gen que actua com a driver dins d’aquesta regió.
Aquest treball compta amb una aproximació computacional liderada pel laboratori de la Dra. Christina Curtis de la Universitat de Stanford i el Grup de Biologia Computacional del VHIO, liderat pel Dr. José Antonio Seoane i un screening en organoides desenvolupat pel laboratori del Dr. Calvin Kuo, de la Universitat de Stanford.
L’objectiu d’aquest treball era identificar alteracions noves del nombre de còpies inductores del desenvolupament del càncer. “En primer lloc,” explica el Dr. José Antonio Seoane, cap del grup de Biologia Computacional del Càncer i co-primer autor de l’estudi juntament amb el Dr. Ameen Salahudeen, Professor adjunt de la Facultat de Medicina de la Universitat d’Illinois a Chicago, “fem un screening computacional amb la idea de identificar les amplificacions en el nombre de còpies que podien estar relacionades amb l’oncogènesi, analitzant la freqüència d’aparició d’aquestes alteracions a les dades del Projecte de l’Atlas del Genoma Humà (TCGA) i correlacionant-les amb canvis a l’expressió dels gens”.
Aquesta aproximació computacional integrativa va permetre reduir el nombre de gens candidats a ser drivers oncogènics a uns 1.000. D’entre aquests un subconjunt de 393 gens candidats es van validar en organoides (models tridimensionals d’òrgans creats al laboratori) de ratolí i humans de càncer d’esòfag, cavitat oral, còlon, estómac, pàncrees i pulmó. Els investigadors van provocar amplificacions del nombre de còpies marcades amb un codi de barres mitjançant la infecció de cADN per lentivirus. Posteriorment van deixar créixer els organoides i es van seqüenciar per quantificar les poblacions de gens marcats, a més clons més probabilitats que aquest gen sigui efectivament un driver.
“Utilitzant aquest sistema de codis de barres i lentivirus vam poder identificar diversos oncogens ja coneguts com a CDK4 i CDK6 o KRAS en aquests tipus de càncer validant la nova metodologia” explica el Dr. Seoane “però, a més, hem estat capaços d’identificar dos nous drivers oncogènics FGF3 en càncer d’esòfag i DYRK2 en càncer de la cavitat oral”.
“L’article que hem publicat a la revista Cell Reports es tracta d’un estudi metodològic que demostra la utilitat d’aquest sistema per a la detecció de drivers inductors del desenvolupament del càncer, però també té importància clínica ja que existeix un inhibidor de FGF3 aprovat als Estats Units per a càncer de bufeta i biliar i aquest estudi obre la porta a investigar si seria eficaç una teràpia adreçada a FGF3 en pacients amb càncer d’esòfag, que sol ser de mal pronòstic” conclou el Dr. José Antonio Seoane.
La investigació que realitza el Grup de Biologia Computacional del Càncer del VHIO, liderat pel Dr. José Antonio Seoane compta amb el suport de la Fundació “la Caixa”.
Referència
Ameen A. Salahudeen, Jose A. Seoane, Kanako Yuki, Amanda T. Mah, Amber R. Smith, Kevin Kolahi, Sean M. De la O., Daniel J. Hart, Jie Ding, Zhicheng Ma, Sammy A. Barkal, Navika D. Shukla, Chuck H. Zhang, Michael A. Cantrell, Arpit Batish, Tatsuya Usui, David Root, William Hahn, Christina Curtis, Calvin J. Kuo. Functional screening of amplification outlier oncogenes in organoid models of early tumorigenesis. Cell reports. November 01, 2023. DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.113355
