La revista Nature Communications ha publicat els nous resultats de l’estudi SOLTI-1805 TOT-HER3, el primer estudi que descriu la biologia del tumor associada a l’activitat del fàrmac patritumab deruxtecan, un anticòs conjugat a quimioteràpia, en pacients amb càncer de mama precoç.
L’estudi demostra per primera vegada que la baixa expressió d’HER2, juntament amb la informació obtinguda de signatures genètiques complexes, es correlacionen amb una major activitat de patritumab deruxtecán. Així, la integració de dades biològiques esdevé un predictor potent per a determinar si el fàrmac serà més o menys efectiu en cada pacient.
Els anticossos conjugats a quimioteràpia estan revolucionant el tractament del càncer; tanmateix, l’activitat d’aquests fàrmacs és variable, i hi ha la necessitat de trobar biomarcadors que ajudin a identificar els pacients que obtindran el màxim benefici.
La revista científica Nature Communications publica els nous resultats de l’estudi SOLTI-1805 TOT-HER3. Es tracta del primer estudi que aconsegueix descriure l’activitat biològica associada a un fàrmac de la família dels anticossos conjugats, patritumab deruxtecan (dirigit contra el receptor HER3), en pacients amb càncer de mama hormonal localitzat (HR+/HER2-), així com en pacients amb tumors triple negatius, que no han rebut tractament previ. TOT-HER3 ha demostrat que, en els tumors amb una expressió baixa del gen ERBB2, que conté la informació sobre el receptor HER2, s’observa una major activitat del fàrmac. Aquests descobriments s’han mesurat utilitzant tècniques d’alta complexitat i en tres punts clau dins de les cèl·lules: en l’ADN, l’ARN i en les proteïnes, per corroborar-ne la validesa. Gràcies a aquesta informació es podran seleccionar millor les pacients que es poden beneficiar d’aquest tractament dirigit.
Promogut pel grup de recerca acadèmica en càncer SOLTI, l’estudi ha permès caracteritzar molecularment els tumors de 97 pacients i veure quines són les característiques biològiques en dos moments: abans de començar el tractament i després de finalitzar-lo. Aquest format d’estudi, anomenat estudi finestra, permet identificar biomarcadors que després s’utilitzen per predir qui es beneficia més o menys d’un fàrmac. Amb això, s’ha conclòs que els nivells d’ERBB2 (el gen que s’associa a HER2) són un bon indicador de resposta a aquest anticòs conjugat (patritumab deruxtecan), cosa que és especialment interessant. A més, s’ha vist que biomarcadors de quimiosensibilitat també estaven associats a la resposta a aquest fàrmac. En els últims temps, els anticossos conjugats (ADCs per les seves sigles en anglès), han revolucionat el tractament de diferents tipus de càncer per la seva alta efectivitat, No obstant això, alguns estudis apunten que la gran activitat d’alguns ADCs no s’explica únicament tenint en compte els receptors-diana als quals es dirigeixen. Per aquesta raó actualment existeix una gran necessitat mèdica que passa per estudiar millor la biologia d’aquests tumors per determinar en quins pacients és més efectiu cada fàrmac.
El Dr. Aleix Prat, co-investigador principal de l’estudi SOLTI 1805 TOT-HER3 i cap del grup de Genòmica translacional i teràpies dirigides en tumors sòlids de l’IDIBAPS, destaca: “Patritumab deruxtecan va demostrar que comptabilitzar els nivells del receptor HER3 en les cèl·lules tumorals de la biòpsia no era suficient com a termòmetre d’activitat del fàrmac. Necessitàvem anar més enllà i analitzar altres paràmetres biològics, incloent signatures genòmiques multi-paràmetre, per determinar quines pacients es beneficiaven més d’aquest tractament. Contra tot pronòstic, gràcies a l’estudi TOT-HER3, hem identificat que hi ha una relació inversa entre l’expressió dels receptors HER2 i el benefici que suposa aquest fàrmac anti-HER3 per a les pacients. La hipòtesi que es planteja per explicar aquesta activitat del fàrmac és la diferent capacitat d’internalització del fàrmac en presència o no de HER2. Per respondre a aquesta qüestió, SOLTI ja té en marxa l’estudi VALENTINE”.
Per la seva banda, la Dra. Fara Brasó-Maristany, coautora de l’estudi i investigadora en el laboratori dirigit pel Dr. Aleix Prat, subratlla sobre la metodologia utilitzada en l’estudi: “hem utilitzat el marcador conegut com a CelTIL per determinar si hi havia o no activitat del fàrmac en aquest grup de pacients. Aquesta és una variable que analitzem al laboratori a partir de les mostres de tumor i que ens permet inferir el nivell de benefici clínic de les pacients. En aquest cas, vam mesurar com canviava aquest marcador a l’inici i al final del tractament per veure si patritumab deruxtecán exercia un paper en modificar aquests tumors. Vam veure que aquelles pacients que presentaven més benefici tenien en comú una baixa expressió del gen ERBB2. Això ens va ajudar a concloure que mesurar el gen ERBB2 juntament amb altres gens relacionats amb la quimiosensibilitat seria un bon biomarcador per predir l’activitat que tindrà el fàrmac en cada pacient: concretament, a menor expressió del gen, més eficàcia demostra el tractament”.
Finalment, la Dra. Mafalda Oliveira, co-investigadora principal de l’estudi, presidenta de SOLTI i oncòloga mèdica de l’hospital Vall d’Hebron i investigadora del Grup de Càncer de Mama del VHIO, conclou: “l’estudi TOT-HER3 és un exemple paradigmàtic de com un fàrmac que ja ha estat provat en malaltia metastàtica pot provar-se de forma eficient en el context precoç i de com SOLTI ha estat capaç d’articular-lo per acostar aquesta nova opció terapèutica a pacients que mai no havien estat tractades. Els estudis finestra, com aquest, són fonamentals per informar adequadament el desenvolupament d’un medicament, ja que la informació que s’obté pot ser clau. El concepte TOT-HER3 podria ser aplicable a molts altres fàrmacs, sobretot en càncer de mama, on hi ha una mina de fàrmacs per a tots els subgrups de pacients actualment en assajos per a malaltia metastàtica; el següent pas és veure si els podem avaluar també en el context de la malaltia precoç, que és on podem curar més i millor”.
Un hit en la història dels ADCs, comunament coneguts com a cavalls de Troia
Els experts coincideixen que els ADCs són la quimioteràpia del futur: fàrmacs molt potents que han demostrat una alta activitat en diferents tipus de càncer. Tanmateix, és fonamental trobar nous marcadors que actuïn com a predictors del benefici dels fàrmacs en cada cas. La primera presentació de resultats de l’estudi SOLTI-1805 TOT-HER3 va demostrar una alta activitat del fàrmac en pacients amb expressió d’aquesta proteïna, no obstant això, es va veure també que l’eficàcia no es mesurava segons el nivell d’expressió major o menor d’HER3 en cadascuna de les pacients. Posteriorment, va demostrar que una dosi inferior de patritumab deruxtecán (5,6 mg/kg enfront de 6,4 mg/kg, que era la provada anteriorment) reduïa la toxicitat sense comprometre l’eficàcia en el tractament del càncer de mama HER2-negatiu aconseguint una taxa de resposta del 32%.
Aquests descobriments van portar a l’ampliació de l’estudi, a fi de trobar aquest “termòmetre d’activitat” i s’ha conclòs, per primera vegada, que un potencial biomarcador per determinar l’activitat de l’ADC patritumab deruxtecan és l’expressió d’HER2 i no d’HER3. L’estudi VALENTINE representarà una oportunitat per validar aquests resultats.
Això demostra que és necessari analitzar la biologia subjacent del tumor mitjançant tècniques molt sofisticades de seqüenciació genètica i signatures genòmiques amb algoritmes complexos. El receptor que està a la superfície de la cèl·lula és la molècula contra la qual es dirigeixen habitualment els fàrmacs. Tanmateix, perquè arribi a aquesta membrana exterior, passa per un procés pel qual la informació del nucli de la cèl·lula (ADN) es tradueix en ARN i aquest acaba convertit en una proteïna que finalment s’ubica a la superfície de la cèl·lula. Per tant, i gràcies a tècniques de laboratori, podem veure si hi ha errors en aquests 3 nivells. Normalment, clínicament només s’utilitza el nivell exterior (proteïna), no obstant això, TOTHER3 ha analitzat tots els nivells per veure quin ens dóna informació més fiable sobre l’activitat del fàrmac.
Finalment, l’estudi ha inclòs per primera vegada una cohort de pacients amb un altre subtipus de càncer de mama, el triple negatiu, en què fins ara no s’havia analitzat l’activitat biològica d’aquest fàrmac mitjançant tècniques moleculars. Els resultats d’aquesta part final estan previstos per als propers mesos.
En l’estudi TOT-HER3, promogut per SOLTI, han participat 115 pacients de 10 hospitals espanyols i s’ha fet en col·laboració amb la companyia farmacèutica Daiichi Sankyo.
