En pacients amb càncer de mama receptor d’estrògens (ER, en les seves sigles en anglès) positiu i HER2 negatiu (ER+/HER2-), la teràpia habitual és el tractament endocrí, que modula i inhibeix el receptor d’estrògens, que impulsa el creixement d’aquests tumors. Tot i això, la gran majoria dels tumors desenvolupen resistència a les teràpies endocrines disponibles, cosa que fa necessari trobar alternatives.
Els fàrmacs SERD (degradadors selectius del receptor d’estrògens) de nova generació, fàrmacs orals i potencialment més efectius, són un àrea d’intensa recerca en el càncer de mama ER+/HER2-. L’estudi SERENA-2 compara l’eficàcia de camizestrant (una nova molècula SERD de nova generació desenvolupada per AstraZeneca) amb fulvestrant, actualment l’únic fàrmac SERD aprovat per al tractament d’aquestes pacients.
Els resultats de SERENA-2, publicats recentment a la revista The Lancet Oncology, demostren que, en la població global, camizestrant va reduir significativament el risc de progressió o mort en un 42% amb la dosi de 75 mg i un 33% amb la dosi de 150 mg, en comparació amb fulvestrant.
Fàrmac SERD de nova generació
Camizestrant, un fàrmac degradador selectiu del receptor d’estrògens de pròxima generació (ngSERD) desenvolupat per la farmacèutica AstraZeneca, millora la supervivència lliure de progressió en comparació amb fulvestrant en pacients amb càncer de mama amb receptor d’estrògens (ER) positiu i HER2 negatiu en l’assaig de fase II SERENA-2.
Aquests resultats s’acaben de publicar a The Lancet Oncology en un article liderat per la Dra. Mafalda Oliveira, investigadora sènior del grup de càncer de mama del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO) i oncòloga mèdica de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron, qui ja els havia presentat en la 45a edició del Simposi sobre el Càncer de Mama de San Antonio (SABCS) el 2022.
El càncer de mama és el segon càncer més comú a tot el món i el primer en dones, amb un diagnòstic estimat de 2,3 milions de pacients el 2022. Aproximadament el 70 % dels tumors de càncer de mama són ER positiu i HER2 negatiu. Aquest tipus de càncer se sol tractar amb fàrmacs que inhibeixen l’activitat del receptor d’estrògens, que impulsa el creixement d’aquests tumors.
Les formes comuns de tractament inclouen moduladors selectius del receptor d’estrògens (SERM), que inhibeixen el receptor d’estrògens al teixit mamari; inhibidors de l’aromatasa, que impedeixen la producció d’estrògens; i SERD, que antagonitzen i desestabilitzen el receptor d’estrògens, cosa que en condueix a la inhibició i degradació.
La majoria dels tumors desenvolupen resistència a les teràpies endocrines disponibles
“Tot i això, la majoria dels tumors desenvolupen eventualment resistència a les teràpies endocrines disponibles i habitualment adquireixen una mutació al gen que codifica el receptor d’estrògens, ESR1. Els SERD, com fulvestrant, poden bloquejar l’activitat del receptor d’estrògens en aquests casos”, explica la Dra. Mafalda Oliveira.
“Aquests tumors amb mutació a ESR1 tenen una activació constitutiva del receptor d’estrògens i presenten un pitjor pronòstic, per la qual cosa es necessiten noves opcions terapèutiques. En aquest sentit, els fàrmacs orals SERD de pròxima generació tenen el potencial d’inactivar la senyalització de creixement, cosa que és especialment important en el context de tumors amb mutacions a ESR1”, afegeix la investigadora.
La Dra. Oliveira ha estat involucrada en el desenvolupament d’aquesta molècula i és la coordinadora internacional de l’estudi SERENA-2. “Es tracta del primer assaig de fase 2 que investiga diverses dosis d’un fàrmac SERD de pròxima generació davant de fulvestrant en dones postmenopàusiques amb càncer de mama ER+ HER2˗ avançat amb recurrència o progressió de la malaltia després de rebre tractament endocrí”.
Millora significativa de la supervivència lliure de progressió del tumor
“Els resultats de l’estudi demostren que globalment, tant en pacients amb o sense mutacions a ESR1, camizestrant és estadística i clínicament superior a fulvestrant en termes d’augment de la supervivència lliure de progressió (PFS en les seves sigles en anglès, és el temps des de l’inici del tractament fins que el tumor torna a créixer)”, afirma la Dra. Oliveira.
En la població estudiada, camizestrant va reduir significativament el risc de progressió de la malaltia o mort en un 42% amb la dosi de 75 mg i un 33% amb la dosi de 150 mg, en comparació amb fulvestrant. Entre els pacients que presentaven una mutació a ESR1, camizestrant va mostrar una reducció del 67 % en el risc de progressió de la malaltia o mort amb una dosi de 75 mg i una reducció del 45 % amb 150 mg en comparació amb els que van rebre fulvestrant. També es va observar eficàcia en pacients sense una mutació a ESR1 detectable, amb una reducció del 22 % i del 24 % en el risc de progressió de la malaltia o mort amb 75 mg i 150 mg, respectivament.
Camizestrant també va demostrar un millor control de la malaltia en pacients amb metàstasis pulmonars o hepàtiques, on es va mostrar una reducció del 67 % i del 45% en el risc de progressió de la malaltia o mort amb dosis de 75 mg i 150 mg, respectivament, així com en pacients que havien rebut un tractament previ amb un inhibidor de CDK4/6, en els quals camizestrant va mostrar una reducció del 51 % en el risc de progressió de la malaltia o mort amb la dosi de 75 mg i un 32 % de reducció en el risc de progressió de la malaltia o mort amb 150 mg.
Segons la investigadora, “els resultats d’aquest estudi recolzen la continuació del desenvolupament de camizestrant en el càncer de mama amb receptors hormonals positius”, va dir Oliveira. “Aquests resultats poden reactivar l’entusiasme pel desenvolupament de SERD orals en el càncer de mama”.
Propers passos
Els investigadors continuen el desenvolupament clínic d’aquest fàrmac amb dos assaigs clínics de fase III: un que avalua l’eficàcia de camizestrant davant d’un inhibidor de l’aromatasa, tots dos en combinació amb palbociclib, com a teràpia de primera línia, i l’altre que examina el benefici de l’anticipació i la substitució del tractament amb camizestrant quan es detecten mutacions a ESR1 en ADN tumoral circulant a la sang durant la primera línia de tractament amb un inhibidor de l’aromatasa i un inhibidor de CDK4/6.
Referència
Mafalda Oliveira, Denys Pominchuk, Zbigniew Nowecki, Erika Hamilton, Yaroslav Kulyaba, Timur Andabekov, Yevhen Hotko, Tamar Melkadze, Gia Nemsadze, Patrick Neven, Vladimir Vladimirov, Claudio Zamagni, Hannelore Denys, Frédéric Forget, Zsolt Horvath, Alfiya Nesterova, Maxine Ajimi, Bistra Kirova, Teresa Klinowska, Justin P O Lindemann, Delphine Lissa, Alastair Mathewson, Christopher J Morrow, Zuzana Traugottova, Ruaan van Zyl, Ekaterine Arkania. Camizestrant, a next-generation oral SERD, versus fulvestrant in post-menopausal women with oestrogen receptorpositive, HER2-negative advanced breast cancer (SERENA-2): a multi-dose, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol 2024; 25: 1424–39. Volume 25, Issue 11, November 2024, Pages 1424-1439
