El Grup de Factors de Creixement del VHIO i l’Hospital del Mar Research Institute (HMRIB) han desenvolupat una nova teràpia amb cèl·lules CAR-T capaces d’activar una resposta antitumoral potent contra cèl·lules que expressen la proteïna p95HER2, present de forma específica en un terç dels tumors HER2+ i de secretar a la vegada, un anticòs biespecífic que reconeix les cèl·lules que sobreexpressen HER2 i activa tant les CAR-T com la resta de cèl·lules immunitàries del microambient tumoral.
Aquesta teràpia CAR-T d’última generació s’ha provat en models preclínics de tumors HER2+ que presenten p95HER2, derivats de pacients on s’ha observat una resposta antitumoral completa, duradora i segura.
Aquests resultats que es publiquen avui a la revista Nature Communications han estat la base per sol·licitar la posada en marxa d’un assaig fase I per provar aquesta nova teràpia CAR-T en pacients amb tumors impulsats per la sobreexpressió de HER2.
L’Associació Espanyola Contra el Càncer amb el suport d’Ausonia ha contribuït des del 2019 al finançament d’aquest treball a través del projecte “Noves estratègies per tractar el càncer de mama positiu per a HER2” coordinat pel Dr. Joaquin Arribas, professor ICREA, cap del Grup de Factors de Creixement del VHIO, director de l’Institut de Recerca de l’Hospital del Mar (HMRIB) i autor sènior d’aquest estudi, el laboratori del qual compta amb el suport de la Breast Cancer Research Foundation (BCRF) des del 2007.
¿Què és la teràpia CAR-T?
La teràpia CAR-T és una teràpia cel·lular avançada que consisteix a modificar genèticament cèl·lules immunitàries del pacient, concretament les cèl·lules T, per aconseguir que ataquin dianes específiques dels tumors CAR-T és l’acrònim de Chimeric Antigen Receptor T-cell en anglès, que es pot traduir com a cèl·lula T amb receptor antigènic quimèric. Aquesta opció terapèutica té bons resultats en tumors hematològics i un dels reptes actuals de la investigació és ser capaços de resoldre les dificultats que suposa traslladar aquests bons resultats a la teràpia amb CAR-T en tumors sòlids.
Tumors impulsats per la sobreexpressió de HER2
En quantitats normals, la proteïna HER2 exerceix un paper important en el creixement i el desenvolupament d’una àmplia varietat de cèl·lules, anomenades cèl·lules epitelials. D’altra banda, la sobreexpressió d’aquesta proteïna impulsa de manera descontrolada la divisió i el creixement de les cèl·lules, contribuint al desenvolupament i la progressió del càncer.
S’estima que el 4% dels tumors sobreexpressen HER2, fins al 15% en càncer de mama. Més d’un terç expressen també una forma alterada de HER2 coneguda com a p95HEr2 que s’associa a tumors més agressius.
“HER2 és, sens dubte, el receptor més atacat en el desenvolupament de teràpies contra el càncer especialment en càncer de mama o càncer gàstric”, explica el Dr. Joaquin Arribas. “Tot i això, encara hi ha un nombre important de pacients, fins a un terç de les pacients amb càncer de mama HER2+ avançat, que no responen a aquestes teràpies”.
Integrada al Programa CAIMI de la Fundació BBVA, la investigació del Grup de Factors de Creixement del VHIO se centra a avançar en noves teràpies dissenyades per millorar la resposta immunitària contra els tumors impulsats per HER2.
P95HER2: antigen específic del tumor
En aquest sentit en els darrers anys l’equip ha generat un anticòs contra p95HER2 que ha permès demostrar que aquesta proteïna, al contrari que HER2, és un antigen específic del tumor i per tant no seria susceptible de generar toxicitat. També han desenvolupat un anticòs biespecífic i una teràpia CAR-T de segona generació, tots dos contra p95HER2. Les dues opcions van resultar segures i van mostrar eficàcia en línies cel·lulars i en models PDX derivats de pacients amb càncer de mama HER2+, però les respostes en aquests models animals no eren duradores.
“En el desenvolupament de teràpies cel·lulars com les CAR-T en tumors sòlids hem de ser capaços de desenvolupar estratègies que potenciïn encara més la resposta immunitària del pacient” diu la Dra. Macarena Román, investigadora postdoctoral del Grup de Factors de Creixement del VHIO i de l’Institut de Recerca de l’Hospital del Mar, i primera autora de l’estudi.
“Per aquest motiu vam decidir generar una CAR-T d’última generació, carregada amb elements que poguessin potenciar de manera eficaç, duradora i segura aquesta resposta immunitària contra el tumor”.
CAR-T de nova generació
Els investigadors van carregar la CAR-T per una banda amb el receptor de p95HER2 i un activador de CAR-T i de l’altra aquesta CAR-T és capaç de segregar un petit anticòs biespecífic BiTE® anomenat TECH2Me amb una afinitat atenuada per la sobreexpressió de HER2 per evitar toxicitats en cèl·lules sanes amb nivells normals de HER2 i capaç alhora d’activar tot tipus de cèl·lules T, tant la pròpia CAR-T que el secreta com altres cèl·lules immunitàries presents al microambient tumoral.
“En models in vitro i in vivo vam veure que aquesta nova CAR-T produïa una resposta completa i duradora a més de segura. En models PDX de càncer de mama HER2 amb P95HER2 derivats de pacient observem com en la majoria dels ratolins, tumors d’una mida considerable es reduïen fins a desaparèixer del tot i els animals vivien durant mesos sense veure afectada la seva qualitat de vida” explica la Dra. Roman
“Hem vist una resposta impressionant, però sens dubte cal validar aquests resultats en un assaig clínic per confirmar primer les dades de seguretat i més endavant les dades d’eficàcia”.
VHIO ja ha sol·licitat posar en marxa un assaig clínic fase 1 per avaluar la seguretat d’aquesta nova teràpia CAR-T en pacients.
“El nostre objectiu és poder començar l’any que ve aquest assaig, finançat per l’Associació Espanyola Contra el Càncer i l’Institut de Salut Carlos III en què tenim previst reclutar una quinzena de pacients amb tumors impulsats per HER2 que hagin esgotat totes les opcions terapèutiques i obrir la porta a seguir avançant en aquesta teràpia i ser capaços de seleccionar de manera encara més precisa els pacients als quals més pot beneficiar aquesta estratègia terapèutica” conclou el Dr. Joaquin Arribas.
Aquest treball s’emmarca en el consorci europeu Immune Image del qual forma part el VHIO i que té com a objectiu desenvolupar i implementar una nova plataforma d’imatge molecular no invasiva per avaluar l’activació i la dinàmica de les cèl·lules immunitàries en oncologia i malalties inflamatòries, tant en models animals com en pacients.
Referència
Macarena Román, Ariadna Grinyó-Escuer, Santiago Duro-Sánchez, Irene Rius-Ruiz1, Marta Bort-Brusca, Marta Escorihuela, Susana Maqueda-Marcos, Sandra Pérez-Ramos, Judit Gago, Vanesa Nogales, Martín Espinosa-Bravo , Vicente Peg, Santiago Escrivá-de-Romaní, Laia Foradada, Laura Soucek, Irene Braña, Vladimir Galvao, Silvia Martín-Lluesma, Ekkehard Moessner, Christian Klein, Elena Garralda, Cristina Saura and Joaquín Arribas. Generation of chimeric antigen receptor T cells targeting p95HER2 in solid tumors. Nat Commun. Nov, 14. DOI: 10.1038/s41467-024-53265-7.
