USP15 promou la progressió tumoral a través de l’activació de la via del TGFβ. El TGFβ té un paper oncogènic molt important en glioblastoma ja que és un potent immunossupressor i, per tant, permet que el tumor s’escapi al sistema immune de l’hoste. A més, també actua com un factor angiogènic generant vasos sanguinis, promou la invasió tumoral, activa les cèl•lules mare tumorals i, en alguns tumors, indueix metàstasi.
USP15 actua com un “termòstat biològic” i inicia una reacció en cadena
L’equip del Dr Seoane ha identificat l’enzim USP15 com a inductor de la reacció en cadena mediada per TGFβ. En alguns tumors l’eix USP15-TGFβ es troba desregulat a causa de l’amplificació del gen USP15, induint l’activació aberrant de la via del TGFβ.
USP15 actua controlant i corregint l’activitat TGFβ de la mateixa manera que un termòstat regula la temperatura. Si l’activitat TGFβ és alta, redueix, i, si és baixa, incrementa l’activitat TGFβ i així USP15 ajusta l’activitat TGFβ perquè sigui l’òptima.
L’estabilitat de les proteïnes es regula mitjançant l’eliminació o agregació d’ubiqüitina, unes petites proteïnes que marquen les molècules que han de ser eliminades. Aquest procés està finament regulat per enzims deubiqüitinants (Dubs) com USP15 que estableixen el nivell correcte d’una proteïna en unes condicions fisiològiques determinades. D’aquesta forma i de manera orquestrada, USP15 controla i regula l’estabilitat del receptor TGFβ i per tant l’activitat de la via.
El problema arriba quan, en alguns tumors, el gen de USP15 es troba amplificat a causa de mutacions gèniques i l’enzim es produeix en grans quantitats. El termòstat es destrueix i actua com si sempre detectés “fred” i, això, indueix la hiperactivació de la via del TGFβ. Aquest fet no només es dóna en glioblastoma, sinó que s’ha observat també el mateix fenomen en altres tipus de càncer com el de mama o el d’ovari.
El Dr Joan Seoane, responsable d’aquesta troballa, explica “quan hem inhibit USP15 en un model real de glioblastoma humà, l’activitat TGFβ ha disminuït i el tumor no s’ha desenvolupat. USP15 regula la progressió tumoral i és crític en el desenvolupament del càncer”.
Dubs (enzims deubiqüitinants): una nova opció terapéutica
De vegades es troben molècules de gran rellevància en càncer però que no són farmacològicament accessibles ja que, encara que són responsables de la formació del tumor, no es poden inhibir per les seves característiques bioquímiques. “Els enzims, en general, i els deubiqüitinants (Dubs), en concret, incloent USP15, poden ser fàcilment desactivats farmacològicament la qual cosa converteix USP15 en una bona diana terapèutica”, comenta Seoane, “els nostres resultats, generats gràcies al suport de l’Associació Espanyola Contra el Càncer (AECC), obren un nou ventall de possibilitats per millorar el tractament dels pacients amb cáncer. “
###
Per a més informació:
Amanda Wren
Communication Manager
Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO)
Tel. +34 695 207886
e-mail: awren@vhio.net
