Barcelona, 02 d’agost de 2021- BRCA1 i BRCA2 són gens que tenen la funció d’inhibir la formació de tumors malignes. No obstant això, quan es produeixen algunes mutacions, no compleixen la seva funció com haurien de fer i el risc de desenvolupar un càncer, especialment de mama o d’ovari, és més alt. Per això, des del seu descobriment a la dècada dels 90, les proves genètiques de BRCA1/2 s’han ofert a un nombre cada vegada més gran de pacients i famílies amb càncer de mama i ovari hereditari. Tot i els notables avenços en diagnòstic genètic, només una petita proporció dels casos estudiats s’expliquen per variants mutacionals d’aquests gens i prop del 50% continuen sense resoldre’s.
«És important continuar investigant per entendre com les mutacions afecten la funció d’aquests dos gens. Això ens permetrà afinar molt més en els cribratges, cosa que suposaria beneficis molt alts per a aquestes famílies, tant a l’hora de participar en programes de prevenció com a l’hora de seleccionar tractaments més personalitzats», explica la Dra. Sara Gutiérrez-Enríquez, investigadora sènior del Grup de Genètica del Càncer Hereditari, dirigit per la Dra. Judith Balmaña, del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), que ha liderat les investigacions publicades recentment al respecte. Aquestes investigacions assenyalen les estratègies i els reptes en la millora del diagnòstic genètic del càncer de mama i d’ovari familiar.
La importància de fer un diagnòstic genètic utilitzant la molècula d’ARN
L’ADN contingut en els gens té la informació necessària per sintetitzar proteïnes. Però, abans de confeccionar les proteïnes, la informació genètica ha de passar d’ADN a ARN, una molècula que serà finalment llegida per formar les proteïnes. L’ARN és una molècula més petita que l’ADN, ja que, a diferència de l’ADN, que té seqüències que no formaran part de les proteïnes, l’ARN conté solament la seqüència que les forma. Actualment els estudis genètics que es fan a les famílies de càncer hereditari es centren només a analitzar la molècula de l’ADN. «Això és així perquè l’ADN és una molècula amb la qual es pot treballar fàcilment i en canvi l’ARN es degrada amb facilitat», apunta la Dra. Sara Gutiérrez-Enríquez.
En un article publicat recentment a la revista Cancer Genetics –la primera autora del qual és la Dra. Gemma Montalban, que va fer el doctorat al grup de VHIO i que ara realitza l’estada postdoctoral al Centre Hospitalier Universitaire of Quebec-Laval University Reserach de Québec, al Canadà– s’explica una investigació en la qual es buscava si una anàlisi d’ARN dels gens BRCA1/2 podia identificar possibles alteracions que resolguessin els casos no diagnosticats estudiant en primer lloc l’ADN en les famílies de càncer de mama i ovari hereditari . «Les nostres dades apunten que una doble anàlisi d’ADN i ARN podria ajudar a detectar més casos i així, en aquelles famílies en les quals l’anàlisi tradicional no llancés un resultat positiu, es podrien beneficiar d’una anàlisi complementària de l’ARN», explica la Dra. Sara Gutiérrez-Enríquez, que ha liderat aquesta investigació.
Per dur a terme aquest estudi es va comptar amb un total de 320 pacients de càncer de mama i ovari hereditari que van resultar negatius per mutacions en ADN de BRCA1/2 i que van ser seleccionats segons els seus forts antecedents familiars. «En conjunt, els resultats d’aquest estudi suggereixen que l’anàlisi d’ARN permet la identificació d’alteracions que podrien passar desapercebudes per les proves convencionals, la qual cosa és rellevant per a famílies d’alt risc amb resultats d’ADN negatius», apunta la Dra. Sara Gutiérrez-Enríquez.
La importància de la utilització d’eines bioinformàtiques en el diagnòstic de càncer de mama i d’ovari hereditari
Moltes mutacions que s’identifiquen en les anàlisis de l’ADN dels gens de BRCA1/2 són de significat incert, no es pot aclarir si són patogèniques o benignes. En els darrers anys s’han desenvolupat molts programes informàtics per intentar donar resposta a aquesta necessitat de millorar el diagnòstic de càncer hereditari i acabar de classificar adequadament totes aquestes variants. «Ara el repte és escollir quina d’aquestes eines és la millor per fer una interpretació i classificació clínica d’aquestes variants de significat incert. Això permetrà augmentar el diagnòstic genètic, i per tant assessorar amb certesa en quins pacients cal plantejar mesures preventives, o seleccionar els millors tractaments si el tumor finalment apareix», explica la Dra. Sara Gutiérrez-Enríquez.
Per intentar oferir una guia en aquest sentit, en el llibre Clinical ADN Variant Interpretation, del qual ha estat coautora la Dra. Sara Gutiérrez-Enríquez, hi ha un capítol dedicat precisament a analitzar aquestes diferents eines computacionals. «El nombre de tots aquests mètodes ha crescut tan ràpidament que és difícil saber com funcionen per aplicar-los de manera més eficaç». Per això, en una primera part del capítol es descriuen els principis subjacents a les eines in silico per a la predicció de la patogenicitat. «En aquest capítol hem revisat l’evolució dels enfocaments computacionals dissenyats per predir l’afectació de l’ARN i ressaltem els desafiaments i el futur del seu desenvolupament», apunta la Dra. Sara Gutiérrez-Enríquez.
En aquesta línia s’emmarca un article publicat a la revista Cancers. El grup d’investigadors liderats pel Dr. Orland Diez i la Dra. Sara Gutiérrez-Enríquez, els primers autors del qual són Alejandro Moles i Joanna Domènech, investigadors predoctorals del grup, hi ha comprovat l’eficiència d’eines in silico per detectar variants intròniques que afecten el processament de l’ARN introduint falsos exons (pseudoexons), cosa que dona lloc a proteïnes defectuoses no funcionals. «Hem proporcionat proves que SpliceAI, una eina in silico basada en machine learning, pot predir amb alt rendiment alteracions en l’ARN causades per mutacions intròniques», comenta la Dra. Sara Gutiérrez-Enríquez. «A més, les nostres troballes mostren que les regions intròniques amb un alt potencial per ser incloses com a pseudoexons podrien identificar-se sistemàticament en tots els gens de càncer de mama i ovari hereditari i d’aquesta manera facilitar la detecció de variants intròniques que afecten l’ARN», finalitza .
Tot aquest treball és un pas més en l’optimització del diagnòstic genètic del càncer hereditari perquè més pacients i les seves famílies es beneficiïn d’un diagnòstic genètic exacte i per tant de mesures preventives per reduir el risc de desenvolupar càncer i un tractament personalitzat i específic per als tumors associats, cosa que augmenta la supervivència d’aquest tipus de pacients.
Referències:
- Gemma Montalban, Sandra Bonache, Vanessa Bach, Alexandra Gisbert-Beamud, Anna Tenés, Alejandro Moles-Fernández, Adrià López-Fernández, Estela Carrasco, Judith Balmaña, Orland Diez, Sara Gutiérrez-Enríquez. “BRCA1 and BRCA2 whole cADN analysis in unsolved hereditary breast/ovarian cancer patients”. Cancer Genetics. Volumes 258–259. 2021. Pages 10-17. https://doi.org/10.1016/j.cancergen.2021.06.003.
- Selen Özkan, Natàlia Padilla, Alejandro Moles-Fernández, Orland Diez, Sara Gutiérrez-Enríquez, Xavier de la Cruz. “Chapter 6 – The computational approach to variant interpretation: principles, results, and applicability”. In Clinical ADN Variant Interpretation. Editores: Conxi Lázaro, Jordan Lerner-Ellis, Amanda Spurdle, Pages 89-119. Academic Press, 2021. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-820519-8.00007-7
- Moles-Fernández A, Domènech-Vivó J, Tenés A, Balmaña J, Diez O, Gutiérrez-Enríquez S. “Role of Splicing Regulatory Elements and In Silico Tools Usage in the Identification of Deep Intronic Splicing Variants in Hereditary Breast/Ovarian Cancer Genes”. Cancers. 2021; 13(13):3341. https://doi.org/10.3390/cancers13133341
