Barcelona, 25 d’agost de 2021- Encara que va ser a finals dels anys 70 quan es va descobrir la importància de la funció de MYC en el càncer, no ha estat fins fa pocs anys que s’han començat a desenvolupar diferents fàrmacs que l’empren com a diana. La seva localització en el nucli cel·lular, la seva mida reduïda o la possibilitat que inhibir-lo afectés altres teixits sans havien fet que es considerés com un objectiu inabastable. Això ara ha canviat i ha motivat el desenvolupament de nombrosos fàrmacs, entre els quals destaca Omomyc, desenvolupat per Peptomyc –una spin-off del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO) i ICREA–, el millor inhibidor de MYC fins ara per la viabilitat, la seguretat i l’impacte que presenta en múltiples models preclínics i actualment en fase clínica (assaig de fase I/IIa per a tumors sòlids).
Però no és l’únic fàrmac en què s’està treballant. També s’estan desenvolupant altres medicaments que aborden la qüestió de la inhibició de MYC com a diana terapèutica fent ús de diferents estratègies. La Dra. Laura Soucek, cap del Grup de Modelització de Teràpies Antitumorals i cofundadora de Peptomyc, a més d’investigadora ICREA, i la Dra. Sandra Martínez-Martín, exestudiant de doctorat al VHIO i ara investigadora postdoctoral a Peptomyc, acaben de publicar a la revista Cancer Drug Resistance una revisió dels diferents fàrmacs que s’estan investigant en aquest àmbit, centrant-se en l’aplicació que tenen en el mieloma múltiple.
«No deixa de resultar curiós que, tot i que el primer model que es va utilitzar per provar la viabilitat d’un inhibidor de MYC fos precisament de mieloma múltiple, posteriorment la investigació s’hagi centrat més en l’aplicació d’aquests inhibidors en altres patologies», comenta la Dra. Sandra Martínez-Martín, que apunta com un dels objectius que s’han perseguit amb l’elaboració d’aquest article de revisió és encoratjar que es continuï provant aquest tipus de tractaments en el context de la malaltia del mieloma múltiple.
«Hem dut a terme un recull de les publicacions més recents que descriuen l’ús de diferents inhibidors de MYC en les neoplàsies hematològiques, especialment del mieloma múltiple. El costat positiu és que hem pogut constatar que moltes molècules estan demostrant un potencial important en assajos preclínics i fins i tot clínics quan es combinen amb les teràpies estàndard contra aquesta malaltia, i això ens fa ser optimistes de cara al futur», explica la mateixa Dra. Laura Soucek.
El mieloma múltiple, una malaltia amb incidència creixent
Tot i que el mieloma múltiple no deixa de ser un càncer poc freqüent, es tracta del segon càncer hematològic més comú. És una malaltia que s’origina per l’expansió clonal de cèl·lules plasmàtiques a la medul·la òssia i que està molt relacionada amb l’envelliment, ja que la franja d’edat en la qual presenta més incidència és entre els 85 i 89 anys. L’augment de l’esperança de vida dels últims anys ha motivat un creixement important de la incidència d’aquesta malaltia, que ha augmentat fins a més d’un 32% des dels anys 90 i continua en augment. S’espera que per a l’any 2040 els casos de mieloma múltiple arribin a duplicar-se.
La investigació duta a terme en el darrers quaranta anys ha permès millorar notablement la supervivència d’aquests pacients, que ha passat del 6% al 33%. «Però encara hi ha una taxa de recaiguda important, que arriba a ser de fins al 90% dels pacients. Una de les dificultats per abordar-lo és la gran heterogeneïtat que presenta, encara que freqüentment s’observa una desregulació de MYC, un factor clau per a la progressió de la malaltia d’un perfil més benigne a un altre de més agressiu i incurable. Per aquest motiu s’ha considerat que suprimir-lo podria ser una estratègia important, especialment si es combina amb altres teràpies, per intentar evitar futures recaigudes», comenta la Dra. Sandra Martínez-Martín.
Múltiples enfocaments per a un mateix objectiu
MYC és un oncogèn molt poderós, desregulat en més de la meitat dels càncers humans, i relacionat amb la proliferació i el creixement cel·lular, la mort cel·lular o la migració, entre d’altres funcions. S’ha demostrat que suprimir-lo resulta eficaç per a la regressió tumoral, tant en aquells casos en què MYC és l’origen del càncer com en aquells en els quals no és la lesió oncogènica primària, de manera que es creu que té un potencial important com a diana per a múltiples càncers.
Això ha fet que diferents investigadors hagin estat treballant en buscar estratègies per aconseguir la inhibició de MYC, cosa que fins fa poc es considerava impossible. En el seu treball de revisió, la Dra. Laura Soucek i la Dra. Sandra Martínez-Martín han repassat de manera exhaustiva totes les línies de recerca en aquest àmbit centrades en el tractament del mieloma múltiple. «Es poden classificar els diferents fàrmacs que hi ha en desenvolupament en dos grans grups principals. D’una banda, aquells que opten per estratègies indirectes, i de l’altra els que busquen fer-ho de manera directa, com Omomyc», apunta la Dra. Soucek.
Entre els fàrmacs que opten per una estratègia indirecta hi ha els que busquen el bloqueig de la transcripció de MYC, que pot ser mitjançant inhibidors de BET, inhibidors epigenètics o inhibidors de CDK7 / CDK9, entre d’altres. També hi ha tractaments que pretenen bloquejar la traducció de l’ARNm de MYC, com ara els inhibidors de mTOR i PI3K. Finalment, hi ha els que volen promoure la degradació de MYC. D’altra banda, entre els inhibidors directes hi ha els inhibidors de l’expressió de MYC, de la seva interacció amb altres proteïnes (PPI) o de la unió amb l’ADN, així com els que busquen la letalitat sintètica dependent de MYC.
«Els primers intents per a l’ús d’aquestes estratègies a la clínica no han estat gaire eficaços, desafortunadament. No obstant això, s’ha vist que alguns tenen el potencial per millorar l’activitat quan es combinen amb teràpies estàndard en el tractament del mieloma», comenta la Dra. Laura Soucek, que afegeix que, malgrat la manca de seguiment per a alguns compostos en els darrers anys, moltes molècules revisades encara s’estan avaluant en assaigs clínics o tenen una justificació i una evidència preclínica prou sòlides com per dissenyar nous assaigs clínics per avaluar-los. «Això ens dona una certa esperança, sobretot pel que fa a l’ús combinat, especialment en el context recidivant o refractari. Enfocant-se en diferents aspectes de la biologia molecular del mieloma múltiple, molts dels quals estan controlats en última instància per MYC, la comunitat investigadora espera aconseguir taxes de resposta més altes, retardar l’aparició de resistències i aconseguir tornar a sensibilitzar pacients que han esgotat les altres alternatives. Tot això en el camí d’aconseguir que el mieloma es converteixi en una malaltia curable», finalitza la Dra. Soucek.
Referències:
Martínez-Martín S, Soucek L. “MYC inhibitors in multiple myeloma”. Cancer Drug Resist 2021;4:842-865. http://dx.doi.org/10.20517/cdr.2021.55
