- L’amplificació del receptor del creixement fibroblàstic o FGFR està associada a la resistència a la teràpia endocrina i als inhibidors de CDK4/6 i és una mutació molecular comuna al càncer de mama.
- Un estudi liderat per la Dra. Violeta Serra ha demostrat que l’anàlisi dels nivells d’ARN missatger és un biomarcador útil per predir la resposta als inhibidors de FGFR.
- La revista Clinical Cancer Research ha publicat un article amb els resultats de l’estudi, que justifiquen la realització de nous estudis que facin servir aquest biomarcador en pacients amb càncer de mama luminal resistent a inhibidors de CDK4/6 o en tumors triple negatius sense opcions terapèutiques dirigides .
Barcelona, 27 d’octubre del 2021. Una de les mutacions moleculars més comunes en el càncer de mama és l’amplificació dels receptors del creixement fibroblàstic o FGFR. Entre el 10 i el 15% de les pacients amb receptor de l’estrogen positiu (ER+) i el 4% de les pacients amb càncer de mama triple negatiu tenen aquesta alteració, que està associada amb la resistència tant a la teràpia endocrina com als inhibidors de CDK 4/6. Per aquest motiu s’estan desenvolupant diferents fàrmacs dirigits contra l’FGFR, que s’estan perfilant com una estratègia prometedora per al tractament del càncer de mama metastàtic. Ara el repte és identificar quines pacients seran les que poden obtenir més beneficis d’aquests nous tractaments.
Per respondre a aquesta qüestió, la Dra. Violeta Serra, que dirigeix el Grup de Teràpies Experimentals del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), es va plantejar analitzar el paper dels nivells d’ARN missatger (ARNm) com a biomarcadors predictius dels inhibidors d’FGFR en models preclínics derivats de pacients i mostres de pacients amb càncer de mama, en col·laboració amb el Dr. Jordi Rodon, investigador associat al Grup de Desenvolupament Clínic Precoç de Fàrmacs del VHIO i, actualment, investigador al MD Anderson Center de Texas, als Estats Units. Els resultats d’aquesta investigació acaben de publicar-se a la revista Clinical Cancer Research.
Dificultats per predir la sensibilitat als inhibidors de FGFR
Tot i que l’amplificació d’FGFR1 sigui una de les alteracions més freqüent en el càncer de mama, encara no és clar en quina mesura això pot predir la sensibilitat als seus inhibidors. Això és degut a que no tots els tumors que allotgen alteracions en el nombre de còpies presenten sobreexpressió ARNm d’FGFR o de la seva proteïna. «Els nostres resultats mostren que un ARNm d’FGFR alt mesurat en mostres d’arxiu i no el nombre de còpies d’ADN s’associa amb una resposta antitumoral d’inhibidors selectius de pa-FGF in vivo», explica la Dra. Violeta Serra.
Diferències entre MTKI i FGFRi
Actualment hi ha dos tipus d’inhibidors en desenvolupament clínic en càncer de mama que tenen com a diana l’oncogen FGFR. D’una banda hi ha els inhibidors multitirosina cinasa o MTKI – que tenen diverses dianes terapèutiques a més d’FGFR- i d’altra banda els inhibidors selectius d’FGFRi. L’estudi dirigit per la Dra. Violeta Serra també va estudiar les diferències entre tots dos. Per dur a terme aquesta investigació, es van utilitzar tant PDX –teixit tumoral que s’extreu d’una pacient i s’implanta en ratolins amb finalitats de recerca– com mostres de pacients per cercar biomarcadors basals. Així, es va fer una anàlisi dels canvis en l’índex de proliferació i els patrons de vascularització. «D’aquesta manera volíem comprendre mecànicament el mode d’acció diferencial e l’MTKI davant de l’FGFRi, amb l’objectiu de comprendre perquè un MTKI aconseguia una eficàcia més gran que un FGFRi (un 86% davant del 53%)», apunta la Dra. Violeta Serra.
Els resultats d’aquests experiments van evidenciar que el tractament amb MTKI va mostrar taxes de resposta més altes que quan es feia servir FGFRi independentment dels nivells d’ARNm d’FGFR1-4. Als PDX es va mostrar una resposta antiproliferativa tant a l’FGFRi com a l’MTKI, i als PDX que eren exclusivament sensibles a l’MTKI es va veure una resposta antiangiogènica addicional. De manera consistent, es va observar que el benefici clínic de l’MTKI no s’associa amb nivells alts d’ARNm d’FGFR1-4 i es va observar en pacients tractats prèviament amb fàrmacs antiangiogènics.
«En conclusió, hem vist que és possible fer una selecció de les pacients que es puguin beneficiar d’una teràpia dirigida amb inhibidors d’FGFR basant-nos en els nivells alts d’ARNm d’FGFR1-4. Aquestes dades que hem obtingut en aquest estudi justifiquen a més la validació prospectiva en pacients amb càncer de mama luminal resistent als inhibidors de CDK4/6 i en pacients amb càncer de mama triple negatiu sense opcions terapèutiques dirigides», finalitza la Dra. Violeta Serra.
Referència:
Sánchez-Guixé M, Hierro C, Jiménez J, Viaplana C, Villacampa G, Monelli E, Brasó-Maristany F, Ogbah Z, Parés M, Guzmán M, Grueso J, Rodriguez O, Oliveira M, Azaro A, Garralda E, Tabernero J, Casanovas O, Scaltriti M, Prat A, Dienstmann R, Nuciforo P, Saura C, Graupera M, Vivancos A, Rodon J, Serra V. “High FGFR1-4 mRNA expression levels correlate with response to selective FGFR inhibitors in breast càncer”. Clin Cancer Res. 2021 Sep 30:clincanres.CCR-21-1810-A.2021. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-1810. Epub ahead of print. PMID: 34593528.
