- L’ús dels inhibidors de PARP s’ha mostrat eficaç en el tractament dels pacients amb tumors que presenten recombinació homòloga deficient o HRD (segons les sigles en anglès), com són alguns tipus de càncer d’ovari i el de mama, pròstata i pàncrees.
- Les eines que actualment ajuden a identificar quins pacients són els més sensibles a aquest tipus de tractament tenen una baixa especificitat en càncers avançats. Al Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO) s’ha desenvolupat un nou test capaç d’identificar tumors HRD, basat en la detecció d’una proteïna implicada en la reparació de l’ADN, anomenada RAD51.
- Per desenvolupar-lo aquest test ha comptat amb el suport dels Programes CaixaResearch Validate i Consolidate de la Fundació ‘la Caixa’, que han permès validar-lo a l’entorn clínic. El desenvolupament del test RAD51 també ha rebut finançament per part de El Corte Inglés a través de l’Asociación Española Contra el Cáncer i l’ISCIII, entre d’altres.
- Un darrer estudi dut a terme amb models de laboratori derivats de pacients ha permès fer un nou pas en la validació d’aquest biomarcador.
- Per demostrar-ne la validesa clínica s’iniciarà un assaig clínic, el RADIOLA, que investigarà l’eficàcia del test per identificar pacients amb càncer de mama avançat sensibles als inhibidors de PARP.
Barcelona, 15 d’abril del 2022– El camí que porta a la medicina de precisió va des de la identificació de dianes terapèutiques fins a la implementació de nous medicaments en la pràctica clínica. En aquest procés llarg i iteratiu, hi ha el refinament de biomarcadors de selecció de pacients, que permet millorar les oportunitats de resposta dels pacients als nous medicaments. El Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), que forma part del Campus Vall d’Hebron, treballa des de fa temps en el desenvolupament d’un test basat en la detecció de focus nuclears de RAD51, una proteïna implicada en la reparació de l’ADN.
Ara, un nou treball de recerca liderat per la Dra. Violeta Serra, cap del Grup de Terapèutica Experimental del VHIO, i la Dra. Judith Balmaña, cap del Grup de Genètica del Càncer Hereditari del VHIO, en col·laboració amb altres especialistes del VHIO i de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron (HUVH), ha demostrat la precisió d’aquesta eina per predir la resposta als inhibidors de PARP i la quimioteràpia basada en el platí. «En concret, aquest treball ha servit per demostrar la validesa del punt de tall a partir del qual s’investigarà si els pacients són sensibles a aquests medicaments», comenta la mateixa Dra. Violeta Serra. Aquest treball s’ha publicat a la revista Cancer Research.
Un nou pas endavant en la validació
Diversos estudis duts a terme fins ara havien servit per estudiar la capacitat d’aquest biomarcador de predir la resposta a la quimioteràpia basada en platí o als inhibidors de PARP, uns medicaments aprovats per a alguns càncers d’ovari, mama, pròstata o pàncrees. «Aquests tumors tenen en comú que presenten alteracions genètiques que afecten la reparació de l’ADN mitjançant el mecanisme anomenat de recombinació homòloga, com serien aquells que presenten mutacions als gens BRCA1, BRCA2 o PALB2. La detecció dels focus nuclears de RAD51 a les cèl·lules tumorals és un marcador d’aquesta funcionalitat», explica la Dra. Violeta Serra.
Per validar el punt de tall del biomarcador i comparar el rendiment d’aquesta prova amb altres mètodes de detecció de deficiència en aquest mecanisme de reparació de l’ADN (anomenats testos HRD segons les sigles en anglès) s’han fet servir 109 models PDX, la gran majoria de càncer de mama, però també de càncer d’ovari serós d’alt grau i de pàncrees. «Per comprovar la validesa del test se n’ha comparat l’eficàcia amb altres biomarcadors utilitzats actualment, com la presència de mutacions, la sensibilitat al platí o la presència de cicatrius genòmiques», afegeix la Dra. Serra.
El test millora la predicció de resposta
Els resultats obtinguts han servit per demostrar que la quantificació de RAD51 és un biomarcador més precís que els utilitzats actualment a la pràctica clínica. Així, s’ha pogut veure que la prova RAD51 aconseguia predir la resposta als inhibidors de PARP fins en un 95% dels casos, mentre que les mutacions del gen HRR només ho aconseguien en un 67% i l’anàlisi genòmica HRD en un 71% . «També és important destacar que el test de RAD51 ha demostrat que té capacitat d’identificar els canvis dinàmics a l’estat de l’HRD quan el càncer adquireix resistència als inhibidors de PARP, cosa que no és possible amb els testos genòmics, ja que són estàtics», ha afegit la Dra. Violeta Serra.
En definitiva, els resultats obtinguts a l’estudi han servit per validar el punt de tall del biomarcador RAD51 per ajudar a estratificar i seleccionar pacients, a més de confirmar l’alt valor predictiu que té aquesta eina en comparació amb altres testos HRD. És important destacar que el test de RAD51 no només ajuda a identificar pacients que presenten alteracions a BRCA1/2 que els farien més sensibles als inhibidors de PARP, sinó també aquells que presenten alteracions epigenètiques de la via que no es detecten mitjançant una mutació. D’aquesta manera es converteix en un ajut de gran valor en la presa de decisions i permet estendre la població de pacients que es pugui beneficiar d’aquests medicaments.
Estudi RADIOLA
Aquest estudi permetrà continuar fent la validació prospectiva i la qualificació del test RAD51 en cohorts de pacients amb càncer de mama o pròstata avançat. El nou estudi clínic, RADIOLA, liderat per SOLTI, en què els investigadors principals seran la Dra. Judith Balmaña, cap del Grup de Genètica del Càncer Hereditari del VHIO i oncòloga de la Unitat de Càncer de Mama de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron, i el Dr. Aleix Prat, cap del Grup de Genòmica Translacional i Teràpies Dirigides a Tumors Sòlids de l’IDIBAPS, investigarà el paper predictiu del test en pacients amb càncer de mama metastàtic.
A l’estudi RADIOLA es tractaran pacients amb càncer de mama amb olaparib, un inhibidor de PARP que ja ha estat aprovat per l’Agència Europea del Medicament (EMA) per al tractament del càncer de mama, però que encara no està disponible a Espanya per a aquesta indicació. «Participar en aquest assaig suposarà una gran oportunitat per a les pacients portadores d’alteracions germinals a BRCA1/2 i a més ens permetrà demostrar a la pràctica clínica l’eficàcia de l’ús del test RAD51 per identificar pacients sense alteracions genètiques que puguin beneficiar-se d’aquests medicaments», explica per acabar la Dra. Judith Balmaña.
Per desenvolupar-lo, aquest test ha comptat amb el suport dels Programes CaixaResearch Validate i Consolidate de la Fundació ‘la Caixa’, que han permès validar-lo a l’entorn clínic. El desenvolupament del test RAD51 també ha rebut finançament per part de El Corte Inglés a través de l’Asociación Española Contra el Cáncer, l’ISCIII, AGAUR i la Fundació FERO, entre d’altres.
Referència:
Benedetta Pellegrino, Andrea Herencia-Ropero, Alba Llop-Guevara, Flaminia Pedretti, Alejandro Moles-Fernández, Cristina Viaplana, Guillermo Villacampa, Marta Guzman, Olga Rodriguez, Judit Grueso, José Jimenez, Enrique J. Arenas, Andrea Degasperi, João Miguel Lopes. Dias, Josep V. Forment, Mark J. O’Connor, Olivier Déas, Stefano Cairo, Yinghui Zhou, Antonino Musolino, Carlos Caldas, Serena Nik-Zainal, Robert B. Clarke, Paolo G. Nuciforo, Orland Díez, Xavier Serres-Créixams, Vicente Peg, Martin Espinosa-Bravo, Teresa Macarulla, Ana Oaknin, Joaquin Mateo, Joaquín Arribas, Rodrigo Dienstmann, Meritxell Bellet, Mafalda Oliveira, Cristina Saura, Sara Gutiérrez-Enríquez, Judith Balmaña, Violeta Serra; Preclinical in vivo validation of the RAD51 test for identification of homologous recombination-deficient tumors and patient stratification. Cancer Res 2022; canres.2409.2021. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-21-2409
