- El nou anticòs, MCLA-158, s’adreça tant al receptor del factor de creixement epidèrmic (EGFR) com a la proteïna LGR5 i s’ha mostrat significativament més actiu que la combinació d’anticossos monoespecífics.
- Una nova aportació en el desenvolupament d’aquest nou anticòs biespecífic és l’ús d’un biobanc d’organoides derivats de cèl·lules tumorals de pacients de càncer colorectal per abordar l’eficàcia sobre les cèl·lules mare canceroses d’una bateria d’anticossos candidats.
- Els investigadors del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), que forma part del Campus Vall d’Hebron, van ser els encarregats de comprovar posteriorment que el fàrmac seleccionat, l’MCLA-158, era eficaç en models animals de xenoempelts derivats de pacients o PDX.
Barcelona, 25 d’abril del 2022 – Científics d’un consorci internacional, liderat pel Dr. Eduard Batlle, cap del laboratori de Càncer Colorectal de l’IRB Barcelona, investigador ICREA i cap de grup al CIBER de Càncer (CIBERONC), juntament amb l’empresa holandesa Merus NV, revelen les dades preclínices que condueixen al descobriment de l’MCLA-158 i el mecanisme d’acció sobre les cèl·lules mare del càncer. En aquest consorci també hi ha participat el Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO). Aquest anticòs bloqueja l’aparició de metàstasi –és a dir, l’expansió del càncer a altres òrgans vitals– i frena el creixement dels tumors primaris en models experimentals de càncer.
L’estudi, que es publica avui a Nature Cancer, estableix les bases per incorporar l’ús d’organoides en el procés de descobriment de fàrmacs que fan les empreses farmacèutiques. Els organoides són mostres derivades de pacients que es poden cultivar i que reprodueixen certs aspectes del compartiment del tumor al laboratori. Fins ara, se n’estava explorant la utilitat en la medicina personalitzada del càncer, és a dir, per ajudar a prendre decisions sobre el millor tractament per a cada pacient. Tot i això, per al descobriment de l’MCLA-158, per primera vegada s’ha recorregut a la utilització d’un biobanc d’organoides de pacients amb càncer per discriminar entre centenars de nous anticossos quin era més efectiu i adequat per a la majoria dels pacients.
Quan, gràcies al banc d’organoides, es va haver seleccionat l’anticòs més prometedor, es va utilitzar el que es coneix com a models PDX –en els quals s’implanten en ratolins cèl·lules procedents de pacients humans– per validar-ne la funcionalitat i demostrar que es bloquejava la formació de metàstasi. El Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO) es va encarregar de dur a terme aquesta part de l’estudi. «Hem utilitzat una tomografia computada o TAC als PDX, com la que fem servir en els pacients humans, per comprovar per imatge el creixement del tumor dins de l’intestí dels ratolins, i hem pogut observar que l’anticòs funcionava», explica el Dr. Héctor G. Palmer, cap del Grup de Cèl·lules Mare i Càncer del VHIO i un dels investigadors que han participat a l’estudi.
El Dr. Héctor G. Palmer no ha estat l’únic que ha format part aquest equip de recerca, sinó que també hi han participat molts altres professionals del VHIO, entre ells el Dr. Paolo Nuciforo, cap del Grup d’Oncologia Molecular del VHIO. Aquest és un fet que ha destacat el Dr. Josep Tabernero, director del VHIO, cap del Departament d´Oncologia Mèdica de l´Hospital Universitari Vall d’Hebron i també autor d´aquest article: «Aquest treball col·laboratiu demostra com són d’importants la multidisciplinarietat i el treball transversal que es du a terme al nostre centre. Gràcies a això és possible el desenvolupament de nous fàrmacs tan sofisticats com aquest nou anticòs, que necessiten la implicació de professionals amb experiència en camps molt diferents de la recerca».
L’MCLA-158: un anticòs amb dos fronts d’acció
Els anticossos són proteïnes que el nostre cos produeix de manera natural per reconèixer agents infecciosos o cèl·lules alterades, de manera que puguin ser eliminades pels limfòcits del sistema immunitari (glòbuls blancs de la sang). L’anticòs que es descriu en aquest treball, l’MCLA-158, és un anticòs biespecífic que reconeix dues proteïnes diferents a la superfície de les cèl·lules mare del càncer, que són l’EGFR i l’LGR5.
L’activitat de l’EGFR afavoreix el creixement descontrolat de les cèl·lules, mentre que l’LGR5 marca la superfície de les cèl·lules mare del càncer, que són responsables de l’expansió dels tumors. En concret, l’MCLA-158 degrada la proteïna EGFR a les cèl·lules mare del càncer que presenten el marcador LGR5. D’aquesta manera, bloqueja les vies de creixement i supervivència a les cèl·lules que inicien i expandeixen el càncer. Aquest anticòs, però, no interfereix amb el funcionament de les cèl·lules mare sanes de l’organisme, que són essencials per al bon funcionament dels teixits.
L’anticòs MCLA-158 mostra una potent inhibició del creixement dels organoides del càncer colorectal, bloqueja l’inici de la metàstasi, així com el creixement del càncer en diferents models preclínics, com ara tumors de cap i coll, esòfag i estómac.
Un biobanc d’organoides per al descobriment de fàrmacs
Per al desenvolupament i la caracterització d’aquest anticòs, els investigadors de HUB Organoids van construir un biobanc que comprèn organoides derivats de pacients amb càncer de còlon, organoides de metàstasi de càncer de còlon al fetge i organoides de teixit normal no cancerós.
La incorporació d’organoides a les fases més inicials de la generació de fàrmacs, en aquest cas anticossos terapèutics, permet identificar aquells que són efectius per a la majoria dels pacients o fins i tot contra tumors portadors d’una mutació en particular. Un altre avantatge addicional és la possibilitat d’identificar efectes secundaris no desitjats dels fàrmacs sobre els nostres òrgans, fent servir organoides procedents de teixit sa. Això ha permès valorar els efectes nocius del fàrmac sobre les cèl·lules sanes i eliminar els anticossos amb més toxicitat en les fases més primerenques de l’estudi.
Aquesta recerca preclínica publicada avui a Nature Cancer inclou el treball dut a terme en el marc del consorci suppresSTEM, finançat per la UE i amb el treball col·laboratiu de diverses institucions internacionals de recerca ‒l’IRB Barcelona, l’Institut Hubrecht i l’Institut Sanger‒ i empreses ‒ Merus NV i Ocello BV/Crown Bioscience. També han col·laborat en aquesta publicació el Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), l’Institut Català d’Oncologia (ICO) i Xenopad.
Referència:
Bram Herpers, Berina Eppink, Mark I. James, Carme Cortina, Adrià Cañellas , Sylvia F. Boj, Xavier Hernando-Momblona, Dominik Glodzik, Rob C. Roovers, Marc van de Wetering, Carina Bartelink Clements, Vanessa Zondag van der Zande, Jara García Mateos, Kuan Yan , Lucia Salinaro, Abdul Basmeleh, Szabolcs Fatrai, David Maussang, Jeroen J Lammerts van Bueren, Irene Chicote, Garazi Serna, Laia Cabellos, Lorena Ramírez, Paolo Nuciforo, Ramon Salazar, Cristina Santos, Alberto Villanueva, Camille Stephan-Otto-Attolini, Elena Sancho, Hector G. Palmer, Josep Tabernero, Michael R. Stratton, John de Kruif, Ton Logtenberg, Hans Clevers, Leo S. Price, Robert Vries, Eduard Batlle & Mark Throsby. “Functional screening on patient-derived organoids identifies a therapeutic bispecific antibody that triggers EGFR degradation in LGR5+ tumor cells”. Nature Cancer (2022) DOI: 10.1038/s43018-022-00359-0
