- El perfil biològic basal, l’elevada expressió de la proteïna p16 i la pèrdua d’una còpia del gen RB1 ajudarien a identificar la resistència als inhibidors de ciclines, actualment aprovats per al tractament del càncer de mama metastàtic amb receptors hormonals positius.
- Tots els biomarcadors es poden detectar en una mostra tumoral prèvia a l’inici del tractament i podrien millorar l’estratègia terapèutica.
- El treball també ha servit per comprovar que la combinació d’aquests inhibidors de ciclines amb un inhibidor de PI3K té activitat antitumoral en tumors que contenen mutacions detectades freqüentment en càncer de mama metastàtic.
- El treball s’ha publicat a la revista Nature Communications i ofereix informació important tant per a la predicció de la resistència als inhibidors de ciclines com a noves estratègies terapèutiques posteriors a la progressió.
Els tractaments combinats d’inhibidors de les ciclines CDK4/6 i teràpia endocrina s’han imposat com a teràpia de primera línia en tumors avançats amb receptors hormonals positius (ER+) degut a la seva elevada eficàcia, però entre el 15 i el 30% d’aquests tumors progressen ràpidament a aquesta combinació. Per tal de manejar òptimament aquests tumors cal identificar biomarcadors que ajudin a predir la resposta a aquestes teràpies, així com plantejar noves estratègies terapèutiques per a les pacients amb tumors que ja han progressat a aquestes teràpies.
En aquest sentit, un treball liderat per la Dra. Violeta Serra, cap del Grup de Teràpies Experimentals del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), ha servit per a identificar possibles biomarcadors de resistència, els quals encara no es fan servir a la pràctica clínica. «Els nostres resultats ofereixen nous coneixements sobre la predicció de la resistència tant primària com adquirida als inhibidors de CDK4/6 i les estratègies terapèutiques posteriors a la progressió», explica la mateixa Dra. Serra. Aquesta recerca s’ha publicat recentment a la revista Nature Communications, la primera autora del qual és la Dra. Marta Palafox, investigadora del Grup de Teràpies Experimentals,
La necessitat d’identificar biomarcadors de resistència
En pacients de càncer de mama metastàtic ER+, la combinació dels inhibidors de CDK4/6 amb la teràpia endocrina és el tractament habitual. Tot i això, hi ha pacients que presenten resistència a aquesta combinació i en altres la malaltia progressa al cap de pocs mesos. «És important identificar aquest grup de pacients que probablement no es beneficiaran dels inhibidors de CDK4/6 per oferir tractaments alternatius més efectius. No tenim biomarcadors que ens ajudin a identificar aquestes pacients, però la nostra feina ofereix aquesta possibilitat a través de l’anàlisi dels seus tumors abans d’iniciar el tractament», comenta la Dra. Marta Palafox.
Amb l’objectiu d’identificar biomarcadors de resistència als inhibidors de CDK4/6, els investigadors del VHIO van generar i analitzar un plafó de 37 models de tumors derivats de pacients, utilitzant enfocaments genètics, transcriptòmics i proteòmics. La Dra. Nuria López-Bigas, cap del grup de Genòmica Biomèdica de l’IRB Barcelona, i el Dr. Aleix Prat, cap del Grup de Genòmica Translacional i Teràpies Dirigides a Tumors Sòlids de l’IDIBAPS, han col·laborat amb algunes de les anàlisis genòmiques que es van dur a terme. Un altre equip crític en aquest treball ha estat el grup de Càncer de Mama del VHIO i de la Unitat de Càncer de Mama del Departament d´Oncologia Mèdica de l´Hospital Universitari Vall d’Hebron, amb les Dres. Cristina Saura i Meritxell Bellet, així com la Dra. Mònica Arnedos de l’Institut Gustave Roussy de París.
Les dades preclíniques avalen els resultats publicats pel Dr. Aleix Prat que identifiquen els tumors ER+ que tenen intrínsecament un subtipus basal com a resistents als inhibidors de CDK4/6. «Diversos estudis demostren que no n’hi ha prou amb la detecció d’ER per predir la dependència dels tumors ER+ en aquesta via de proliferació, i que els perfils d’expressió gènica són de gran ajuda per classificar millor aquests tumors», aclareix la Dra. Violeta Serra.
Amb les dades obtingudes es va poder observar que la sobreexpressió de la proteïna p16 està associada amb una activitat antitumoral reduïda dels inhibidors de CDK4/6 tant en xenoempelts derivats de pacients com en pacients de càncer de mama ER+. «Això podria ser pel fet que la sobreexpressió de la proteïna p16 limita la unió del fàrmac a la seva diana, com s’ha comprovat en un estudi paral·lel en col·laboració amb el grup del Dr. Sarat Chandarlapaty del Memorial Sloan Kettering Cancer Center», explica la Dra. Violeta Serra. Un altre biomarcador que s’ha identificat és la pèrdua d’una còpia del gen RB1. «Hem observat que aquesta pèrdua ajuda a identificar les pacients que desenvoluparan una resistència adquirida i que també prediu un mal pronòstic», afegeix la Dra. Marta Palafox.
«És possible detectar els biomarcadors en una mostra tumoral prèvia a l’inici del tractament. Això és molt important perquè així seria possible millorar l’estratègia terapèutica a seguir amb aquestes pacients», puntualitza la Dra. Violeta Serra.
Activitat antitumoral independent de les mutacions
El treball liderat per la Dra. Violeta Serra també explorava si la combinació d’un inhibidor de PI3K amb un inhibidor de CDK4/6 tenia potencial terapèutic al càncer de mama ER+. «Les dades que hem obtingut demostren que aquesta combinació té activitat antitumoral independentment de la mutació als gens PIK3CA, ESR1 o RB1 en assajos preclínics de desescalada de fàrmacs o ometent la teràpia endocrina», afegeix la Dra. Marta Palafox. «Això pot ser una estratègia de tractament de primera línia adequada per als pacients que allotgen la pèrdua d’una còpia de RB1», acaba explicant la Dra. Serra.
Referència:
Palafox M, Monserrat L, Bellet M, Villacampa G, Gonzalez-Perez A, Oliveira M, Brasó-Maristany F, Ibrahimi N, Kannan S, Mina L, Herrera-Abreu MT, Òdena A, Sánchez-Guixé M, Capelán M, Azaro A, Bruna A, Rodríguez O, Guzmán M, Grueso J, Viaplana C, Hernández J, Su F, Lin K, Clarke RB, Caldas C, Arribas J, Michiels S, García-Sanz A, Turner NC, Prat A, Nuciforo P, Dienstmann R, Verma CS, Lopez-Bigas N, Scaltriti M, Arnedos M, Saura C & Serra V. High p16 expression and heterozygous RB1 loss are biomarkers for CDK4/6 inhibitor resistance in ER+ breast cancer. Nat Commun 13, 5258 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-32828-6
