- El càncer de mama triple negatiu representa el 15% dels casos de càncer de mama. Aquests tumors es caracteritzen per tenir un component mesenquimal que els confereix una gran agressivitat i una alta incidència de metàstasi.
- La revista Oncogene publica els resultats d’un estudi que revela el paper de la proteïna RAGE als mecanismes de plasticitat cel·lular que condueixen les cèl·lules tumorals a adquirir característiques mesenquimals invasives i migratòries.
- L’article descriu com bloquejar la via de senyalització de RAGE podria obrir la porta al desenvolupament de noves estratègies terapèutiques basades en la plasticitat cel·lular per tractar aquest subgrup de càncer de mama triple negatiu.
Un estudi liderat pel Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO) i publicat a la revista Oncogene descriu el paper de la proteïna RAGE en els mecanismes de plasticitat cel·lular que transformen les cèl·lules epitelials en cèl·lules mesenquimals amb més capacitat d’invasió associades a un tipus de càncer de mama triple negatiu molt agressiu. Els resultats de l’article suggereixen que bloquejar amb fàrmacs aquesta proteïna podria ser una nova estratègia terapèutica per frenar l’agressivitat d’aquests tumors.
Un tipus de càncer de mama triple negatiu molt agressiu
El càncer de mama és el càncer més freqüent entre les dones, afectant 2 milions de dones a tot el món cada any. El càncer de mama triple negatiu representa aproximadament el 15% dels casos de càncer de mama, és particularment agressiu i té una incidència de metàstasi més alta que altres subtipus.
Els càncers de mama triple negatiu tendeixen a adquirir un fenotip mesenquimal, és a dir, les seves cèl·lules tumorals s’han diferenciat i han adquirit característiques invasives que afavoreixen l’agressivitat i el desenvolupament de metàstasi del tumor. Les opcions terapèutiques del càncer de mama triple negatiu són limitades.
“Una de les vies de recerca per frenar l’avenç d’aquests tumors és incidir en les vies que regulen la plasticitat cel·lular perquè les cèl·lules tumorals perdin les característiques que confereixen al tumor la capacitat de proliferar i migrar de manera tan agressiva”, explica el Dr. Josep Villanueva, investigador del VHIO que ha liderat l’estudi que ara es publica a la revista Oncogene.
El paper de RAGE a la plasticitat cel·lular
RAGE és un receptor de la membrana cel·lular encarregat d’unir diversos tipus de molècules que les cèl·lules reconeixen com a estranyes. “S’ha observat que té un paper al sistema immunitari innat relacionat amb la inflamació. RAGE es troba en nivells baixos o absent a la majoria dels teixits sans. No obstant això, la sobreexpressió o l’activació de la via de RAGE s’ha associat a diferents malalties inflamatòries cròniques com diabetis, Alzheimer o fibrosi, a més de càncer”.
En aquest sentit, en estudis anteriors el grup liderat pel Dr. Villanueva va descobrir una nova via de senyalització impulsada per una proteïna anomenada HMGA1 que en unir-se al receptor RAGE a la membrana de les cèl·lules mediava la transformació de les cèl·lules de càncer de mama triple negatiu en cèl·lules mesenquimals i per tant agressives.
“En aquest estudi” explica Mireia Pujals, investigadora postdoctoral del VHIO i primera autora de l’article “aprofundim en els mecanismes de plasticitat i demostrem que la via de senyalització de RAGE és necessària per mantenir les característiques mesenquimals de les cèl·lules de càncer de mama triple negatiu en reforçar l’expressió de la proteïna SNAIL1, associada a la plasticitat cel·lular i impulsora de diversos tipus de càncer”.
Potencial diana terapèutica en càncer de mama triple negatiu
El pas següent va ser bloquejar RAGE amb un antagonista farmacològic o bloquejant la seva expressió en línies cel·lulars de càncer de mama triple negatiu mesenquimal.
“El que observem és un fenomen de plasticitat cel·lular en què les cèl·lules tumorals perden les característiques mesenquimals, formen colònies i deixen de ser tan invasives. A nivell molecular recuperen les característiques de les cèl·lules epitelials. Quan bloquegem RAGE baixen els nivells d’expressió de SNAIL” explica Mireia Pujals
La plasticitat cel·lular s’observa també en models in vivo i en mostres clíniques
Durant la investigació van tractar un model modificat de ratolí amb tumors de mama triple negatiu per observar si el canvi de plasticitat cel·lular succeïa també in vivo quan bloquegem RAGE. “No s’observen diferències de creixement del tumor primari entre animals tractats i no tractats. Tot i això, en els ratolins tractats amb antagonista de RAGE observem que viuen més temps i que presenten menys metàstasi que els no tractats. També veiem que baixa l’expressió del factor de transcripció SNAIL” afirma la investigadora predoctoral del VHIO Carla Mayans que també la participat a l’estudi.
En perdre el fenotip mesenquimal el receptor RAGE canvia la localització a la membrana cel·lular i es trasllada a prop del nucli on podria estar involucrat en mecanismes de reparació de l’ADN danyat.
“Finalment” afirma el Dr. Villanueva “comprovem si aquests processos es donaven també en mostres clíniques. Comptem amb mostres de càncer de mama triple negatiu mesenquimal de pacients que havien desenvolupat metàstasi i de pacients que no. I veiem que, efectivament, els resultats correlacionen”.
En les pacients que havien desenvolupat metàstasi s’observa que RAGE és a la membrana de la cèl·lula coincidint amb les característiques mesenquimals mentre que en les que no havien desenvolupat metàstasi la localització de RAGE era propera al nucli de la cèl·lula.
“Demostrem en tots els models experimentals que RAGE està implicat en l’adquisició de les característiques mesenquimals mediada per la sobreexpressió de SNAIL i que bloquejar la seva funció podria obrir una porta a desenvolupar una nova estratègia terapèutica de plasticitat cel·lular per a les pacients amb càncer de mama triple negatiu mesenquimal” conclou el Dr. Josep Villanueva.
Referència
