Un estudi liderat pel Grup de Cèl·lules Mare i Càncer del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO) en col·laboració amb l’Hospital Sant Joan Despí Moisés Broggi demostra per primera vegada en models preclínics derivats de mostres de pacients l’eficàcia d’una teràpia dirigida sistèmica en pseudomixoma peritoneal.
Es tracta d’un tumor rar que es caracteritza per l’acumulació de mucina a la cavitat abdominal. L’únic tractament fins ara és la cirurgia, però la freqüència de recaigudes és elevada, per tan es són necessàries noves estratègies terapèutiques per a aquests pacients.
L’Associació Espanyola Contra el Càncer (AECC) finança a través del programa europeu Accelerator la participació del Grup de Cèl·lules Mare i Càncer del VHIO al consorci europeu PM Net-Accelerator for Pseudomixoma Peritonei Research en què s’inclou aquesta investigació.
En aquest estudi que publica avui la revista Clinical Cancer Research els investigadors del VHIO han generat la col·lecció més gran de models preclínics a partir de mostres de pacients amb pseudomixoma peritoneal. Gràcies a aquests models, el grup ha avaluat l’efecte terapèutic d’un fàrmac inhibidor de l’oncogèn BRAF, alterat entre el 4 i el 8% dels casos, en ratolins amb pseudomixoma peritoneal. En aquest estudi han observat que el tractament reduïa significativament el creixement tumoral i perllongava la supervivència en models de ratolí amb tumors amb alteracions al gen BRAF.
Prova de concepte
“Es tracta de la primera prova de concepte que podríem desenvolupar i portar a l’aplicació clínica una teràpia dirigida sistèmica oral, en pacients que actualment no tenen opcions terapèutiques, ja que, tot i que la cirurgia citoreductora és la base del tractament, és altament freqüent que el tumor torni a aparèixer” explica el Dr. Hector García Palmer, cap del Grup de Cèl·lules Mare i Càncer i darrer signant de l’article.
Què és el pseudomixoma peritoneal?
El pseudomixoma peritoneal és un tumor rar i poc conegut que es caracteritza per l’acumulació de mucina intraabdominal produïda a partir de metàstasis peritoneals. Cada any són diagnosticats d’aquesta malaltia un per cada 100.000 habitants amb una prevalença d’un per cada milió, amb predomini de dones i en edats superiors als 40 anys.
“Per poder estudiar aquesta malaltia el primer pas ha estat crear models preclínics a partir de mostres de pacients” afirma el Dr. Jordi Martínez -Quintanilla, investigador sènior del Grup de Cèl·lules Mare i Càncer del VHIO i co-primer autor de l’estudi juntament amb la Dra. Débora Cabot, tècnica de laboratori en el mateix grup. “En aquest estudi hem processat 120 mostres de 50 pacients, cosa que ens ha permès generar una col·lecció de 50 models d’organoides derivats de pacients i xenoempelts, la col·lecció més gran de models preclínics de pseudomixoma peritoneal fins a la data a nivell mundial”.
Caracterització genètica dels tumors a través de biòpsia líquida del moc tumoral
En aquest estudi, els investigadors van utilitzar per primera vegada la biòpsia líquida de la mucina o moc generat pel tumor per detectar l’ADN tumoral derivat del tumor (ADNct). El pas següent va ser identificar dianes farmacològiques en aquest ADN tumoral, és a dir buscar alteracions o mutacions genètiques per a les quals hi ha un fàrmac dirigit utilitzat en altres tipus de càncer.
“En el 80% dels casos de pseudomixoma peritoneal s’observen mutacions als gens KRAS o BRAF” explica la Dra. Débora Cabot. “Tot i que les mutacions al gen KRAS són molt més freqüents, vam decidir continuar la investigació i realitzar la prova de concepte amb un inhibidor de BRAF. El motiu és que els inhibidors de BRAF formen part del tractament estàndard en pacients amb càncer colorectal metastàtic o melanoma que presenten mutacions al gen BRAF, mentre que els inhibidors de KRAS existents estan encara en fases més primerenques de desenvolupament avaluant-se en assajos clínics. Per tant, considerem que l’aplicació dels inhibidors de BRAF en pacients de PMP amb aquesta mutació podria arribar a ser una opció terapèutica a curt termini ja que el fàrmac ja s’utilitza a la pràctica clínica en pacients amb altres tipus de tumors”
A partir de les mostres d’un pacient amb pseudomixoma peritoneal d’alt grau amb alteracions al gen BRAF es van derivar cultius d’organoides i es van generar tumors en ratolins. Aquests models preclínics es van tractar amb l’inhibidor de BRAF, encorafenib, i es va observar que, en tots els casos, es frenava el creixement del tumor.
“El nostre estudi demostra per primer cop que les teràpies sistèmiques dirigides contra alteracions moleculars poden controlar eficaçment el creixement del pseudomixoma peritoneal en models animals. La inhibició de la via de senyalització de BRAF podria representar una nova oportunitat terapèutica per a aquests pacients amb mutacions al gen BRAF que tenen un mal pronòstic” afirma el Dr. Hector García Palmer
“És important destacar que les nostres dades actuals i la recopilació de models preclínics aplanen el camí per avaluar l´eficàcia d´altres teràpies sistèmiques dirigides per estendre la promesa de l´oncologia de precisió als pacients amb pseudomixoma peritoneal” conclou.
El pas següent d’aquest estudi és validar aquestes dades en altres models de pseudomixoma peritoneal amb mutacions al gen BRAF i confirmar si els inhibidors de KRAS, actualment en assaigs clínics, presenten aquesta mateixa activitat antitumoral sistèmica en models de la malaltia amb mutacions en aquest gen.
Objectius del Consorci Europeu PM NET Accelerator for Pseudomixoma Peritonei Research
Liderat pel Dr. Marcello Deraco de la Fondazione IRCCS de l’Istituto Nazionale di Tumori, a Milà (Itàlia), aquest consorci en què participen també el VHIO i l’Hospital Sant Joan Despí Moisés Broggi a Espanya; el Cancer Research UK Manchester Institute i la Universitat de Manchester, al Regne Unit i l’Istituto di Candiolo, a Itàlia, té com a objectius principals generar la major cohort de pacients amb pseudomixoma peritoneal d’Europa, desenvolupar models in vitro i in vivo de la malaltia , i identificar dianes terapèutiques que ajudin a desenvolupar noves estratègies terapèutiques per a aquests pacients
Aquest consorci es finança a través del Programa Europeu Accelerator on l’AECC finança els grups espanyols, Cancer Research UK finança els grups del Regne Unit i la Fundació AICR els grups italians.
Referència
Martínez-Quintanilla J., Cabot D, Sabia D, Arqués O, Vergés J, Chicote I, Bijelic L, Cabellos L, Alcántara AM, Ramos I, Barrios P, Crusellas O, Palacio LM, Cámara JA, Barriuso J, Jiménez JJ, Muñoz-Torres PM, Nonell L, Flores R, Médico E, Guaglio M, Ros J, Élez E, Tabernero J, Aziz O, Deraco M and Palmer HG. Precision oncology and systemic targeted therapy in Pseudomyxoma Peritonei
