Un estudi liderat per investigadors del VHIO revela que el 90% dels tumors de pacients amb hipòxia crònica deguda a una cardiopatia cianòtica congènita, presenten alteracions en el gen EPAS1, un gen crític per a l’adaptació a la manca d’oxigen en poblacions que viuen a grans altituds com els tibetans i els
Els mecanismes d’adaptació impulsats per EPAS1 permeten que les cèl·lules tumorals segueixin proliferant en condicions d’hipòxia i als xerpes sobreviure a grans altituds en condicions de manca d’oxigen.
És el que es coneix com a convergència evolutiva. Condicions d’estrès, en aquest cas la hipòxia, impulsen els mateixos canvis adaptatius en organismes diferents. Els resultats d’aquest estudi suggereixen que conèixer les adaptacions evolutives de poblacions naturals en condicions d’estrès pot ajudar a conèixer millor la biologia del càncer i a identificar nous objectius terapèutics.
Un estudi internacional liderat pel Dr. Rodrigo Toledo, cap del Grup de Biomarcadors i Dinàmica Clonal del VHIO, que forma part del Campus Vall d’Hebron, revela una convergència evolutiva davant la hipòxia (falta d’oxigen) entre poblacions que habiten a grans altituds a la zona de l’Himàlaia com els tibetans i els xerpes, i els tumors que es desenvolupen en condicions d’hipòxia crònica. Els resultats d’aquest estudi es publiquen avui a Cancer Discovery, una revista de l’American Association for Cancer Research (AACR).
Els pacients amb cardiopatia cianòtica congènita presenten hipòxia crònica i tenen un risc sis vegades més gran de desenvolupar tumors endocrins del tipus feocromocitoma i paraganglioma coneguts també com a PPGL. Són tumors poc freqüents que es desenvolupen als paraganglis i la glàndula suprarenal, respectivament. Aquests tumors són capaços de continuar creixent i proliferant en condicions de hipòxia crònica.
“Centrem la investigació en entendre com aquests tumors són capaços de sobreviure, créixer i fins i tot desenvolupar metàstasis en condicions amb poc oxigen, el que es coneix com a hipòxia” explica el Dr. Rodrigo Toledo, investigador sènior de l’article. “Vam observar que aquests tumors utilitzen els mateixos mecanismes genètics que poblacions humanes que estan adaptades a entorns de gran altitud on els nivells d’oxigen són molt baixos, com els xerpes i els tibetans”.
Un gen compartit per a la supervivència
Els xerpes tenen una versió única del gen EPAS1, que és fonamental per a la seva adaptació a les condicions de privació extrema d’oxigen, com al cim de la muntanya de l’Everest.
L’equip del Dr. Toledo va analitzar el perfil genòmic d’aquests tumors neuroendocrins en pacients amb hipòxia a causa de la cardiopatia cianòtica congènita i va descobrir que, entre els 20.000 gens del genoma humà, el gen EPAS1, el mateix que es troba mutat en els xerpes, estava mutat amb una freqüència del 90% en aquests tumors hipòxics. “Va ser fascinant observar com tumors, que són capaços de proliferar i fins i tot produir metàstasi en condicions de poc oxigen, utilitzaven exactament el mateix gen que permet als xerpes adaptar-se a la hipòxia”, afirma el Dr. Toledo.
Convergència evolutiva: les solucions repetides de la natura
Els biòlegs utilitzen el terme convergència evolutiva per descriure com espècies no relacionades desenvolupen de manera independent trets similars per abordar desafiaments comuns. Per exemple, tant les balenes com les ratapinyades van desenvolupar l’ecolocalització per navegar en entorns foscos. Tot i la distància evolutiva, aquestes espècies comparteixen l’ús d’un mateix gen (SLC26A5) per desenvolupar l’ecolocalització. “De manera similar, els projectes del genoma del càncer han demostrat que els diferents tipus de tumors sovint muten un mateix conjunt de gens, com ara els gens TP53, KRAS, BRAF, entre d’altres, per impulsar-ne el creixement. Això indica que, així com les poblacions naturals, els tumors també presenten graus de convergència genètica” diu Toledo.
“El més innovador del nostre estudi és revelar que, quan les poblacions naturals i els tumors s’enfronten a pressions ambientals similars, com ara la manca d’oxigen, depenen del mateix gen per sobreviure” comenta Carlota Arenillas, investigadora del Grup del de Biomarcadors Dinàmica Clonal del Càncer i primera autora de l’article. “Aquest nivell de convergència demostra que la natura repeteix solucions exitoses, ja sigui a les muntanyes de l’Himàlaia o als ambients hipòxics dels tumors” afirma la investigadora.
En aquest sentit, aquest nou estudi obre les portes per utilitzar el coneixement de les adaptacions genètiques dels entorns naturals com a punt de partida per analitzar els conjunts de dades genòmiques del càncer i els models preclínics existents, amb l’objectiu d’identificar gens clau per a la supervivència del càncer i aplanar el camí per a noves teràpies contra el càncer.
Aquest descobriment podria guiar futurs estudis sobre els vincles entre l’adaptació natural i la tumorogènesi, facilitant la identificació de nous impulsors tumorals i vulnerabilitats terapèutiques. “Per exemple, plantegem identificar els gens responsables de l’adaptació a regions amb nivells alts de raigs ultraviolats i estudiar-los en tumors de pell agressius com el melanoma” conclou el Dr. Rodrigo Toledo.
Aquesta investigació ha estat possible gràcies al suport de la Paradifference Foundation, l’Associació de Pacients PHEiPAS, el Centre de Recerca Biomèdica a la Xarxa Càncer CIBERONC i la Xarxa Europea per a l’Estudi de Tumors Adrenals (ENSAT). El Dr. Rodrigo Toledo compta a més amb el suport de la Fundació ”la Caixa”, l’Institut de Salut Carlos III (ISCIII), i la Fundació FERO.
Referència
Carlota Arenillas, Lucía Celada, José Ruiz-Cantador, Bruna Calsina, Debayan Datta, Eduardo García-Galea, Roberta Fasani, Ana Belén Moreno-Cárdenas, Juan José Alba-Linares, Berta Miranda, Ángel M. Martínez-Montes, Cristina Álvarez-Escolá, Beatriz Lecumberri, Elvira Ana González García, Shahida K. Flores, Emmanuel Esquivel, Yanli Ding, Mirko Peitzsch, José-Ángel Robles-Guirado, Rita Maria Regojo Zapata, Jose Juan Pozo-Kreilinger, Carmela Iglesias, Trisha Dwight, Christopher A. Muir, Amelia Oleaga, Maria Elvira Garrido-Lestache Rodríguez-Monte, Maria Jesús Del Cerro, Isaac Martínez-Bendayán, Enol Álvarez-González, Tamara Cubiella, Delmar Muniz Lourenço Jr., Maria Adelaide A. Pereira, Nelly Burnichon, Alexandre Buffet, Craig Broberg, Paxton V. Dickson, Mario Fernandez Fraga, José Luis Llorente Pendás, Joaquín Rueda Soriano, Francisco Buendía Fuentes, Sergio P.A. Toledo, Roderick Clifton-Bligh, Rodrigo Dienstmann, Josep Villanueva, Jaume Capdevila, Anne-Paule Gimenez-Roqueplo, Judith Favier, Paolo Nuciforo, William Young Jr, Nicole Bechmann , Alexander R. Opotowsky, Anand Vaidya, Irina Bancos, Donate Weghorn, Mercedes Robledo , Anna Casteràs, Laura Dos-Subirà, Igor Adameyko, María-Dolores Chiara, Patricia L.M. Dahia, Rodrigo A. Toledo. Convergent genetic adaptation in human tumors developed under systemic hypoxia and in populations living at high altitudes. Cancer Discovery, April 9th https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-0943
