El laboratori de immunogenòmica del càncer se centra en comprendre les bases genòmiques de la tumorigènesi i la seva interacció amb el sistema immunitari. El nostre enfocament es basa en fer anàlisis genòmiques tumorals a gran escala combinades amb un perfil exhaustiu del microentorn immunitari del tumor per comprendre millor la interacció del sistema immunitari tumoral. El nostre objectiu final és aprofitar aquests coneixements per millorar el desenvolupament clínic d’immunoteràpies personalitzades.
El càncer consisteix en un creixement descontrolat de cèl·lules que el sistema immunitari no pot eliminar. Cada tumor té una composició única d’alteracions genòmiques adquirides al llarg de l’evolució del clon tumorigènic. Encara que els tumors acostumen a contenir entre centenars i milers d’alteracions genòmiques, només un petit nombre d’elles són responsables del procés tumorigènic (els denominats iniciadors). Les alteracions iniciadores tendeixen a ser específiques del tipus de càncer (F. Martínez-Jiménez et al. Nature Reviews Cancer, 2020) i generalment es conserven entre les lesions elementals i les metastàtiques (F. Martínez-Jiménez et al. biorXiv 2022).
No obstant això, cada vegada és més evident que les alteracions genòmiques tumorals no són l’únic factor que contribueix al desenvolupament del tumor i a la metàstasi, i que altres factors, com la fuita al reconeixement del sistema immunitari, també exerceixen un paper fonamental. En aquest context, estem treballant en el desenvolupament de models computacionals per i) comprendre millor la interacció entre l’evolució tumoral i el sistema immunitari i ii) aprofitar aquests coneixements per millorar el desenvolupament clínic d’immunoteràpies personalitzades.
El nostre enfocament es basa en la integració del patró genòmic dels tumors (basat en la seqüenciació del genoma/exoma complet), que inclou la identificació d’alteracions tumorals específiques simples i complexes, la priorització racionalitzada dels neoantígens tumorals i la tipificació de l’estat dels HLA-I tumorals i altres alteracions de fuita immunitària; combinat amb una anàlisi quantitativa del microentorn immunitari tumoral (fent servir la deconvolució immunitària de la transcriptòmica/proteòmica massiva, el perfil immunitari geoespacial i unicel·lular, i la seqüenciació de TCR). Com a exemple d’aquest enfocament, recentment hem fet una anàlisi a gran escala de la prevalença i l’impacte de les alteracions genètiques de fuita immunitària en més de 6.000 tumors elementals i metastàtics (F. Martínez-Jiménez, Peter Priestley et al. biorXiv 2022).
Gràcies a la nostra col·laboració estreta amb la Fundació Mèdica Hartwig tenim accés a un dels repositoris més grans de tumors seqüenciats de genoma complet i transcriptomes tumorals íntegres (actualment més de 6.000 pacients, https://database.hartwigmedicalfoundation.nl/). A més, es generaran dades internes per contribuir a la validació de les nostres anàlisis i abordar qüestions concretes que exigeixin anàlisis més específiques.
- L’equilibri entre oncogenicitat i immunogenicitat de les mutacions cancerígenes.
- Fonts no canòniques de neoantígens oncològics.
- El panorama del repertori TCR dels tumors humans.
- Projectes de genòmica del càncer associats a la Fundació Mèdica Hartwig:
- Nous coneixements biològics i clínics basats en biòpsies massives i la seqüenciació completa del genoma (WGS són les sigles en anglès) de l’ADNtc.
- Detecció de biomarcadors clínics per als pacients que no responen a les teràpies contra el càncer.
- Demostració del valor clínic afegit de la WGS per a l’atenció sistemàtica.
Cap de Grup
Francisco Martínez Jiménez
Becària post-doctoral
Ana Dueso
Bioinformàtic
Lucas Michel
Natasa Mortvanski
Analista de dades
Joseph Usset
Estudiant visitant
Sara Morelli
- Martínez-Jiménez F*, Movasati A, Brunner SR, et al. Pan-cancer whole-genome comparison of primary and metastatic solid tumours. Nature. 2023;618(7964):333-341. doi:10.1038/s41586-023-06054-z.
- Martínez-Jiménez F*^, Priestley P*, Shale C, Baber J, Rozemuller E, Cuppen E. Genetic immune escape landscape in primary and metastatic cancer. Nat Genet. 2023;55(5):820-831. doi:10.1038/s41588-023-01367-1.
- Esteban I, Pastor-Quiñones C, Usero L, Aurrecoechea E, Franceschini L, Esprit A, Gelpí JL, Martínez-Jiménez F, López-Bigas N, Breckpot K, et al. Assessment of Human SARS CoV-2-Specific T-Cell Responses Elicited In Vitro by New Computationally Designed mRNA Immunogens (COVARNA). Vaccines. 2024; 12(1):15. https://doi.org/10.3390/vaccines1201001
