Barcelona, 27 de setembre de 2021. En l’actualitat, fins al 15% de tots els càncers de fetge i aproximadament el 3% de les neoplàsies malignes gastrointestinals són un colangiocarcinoma, una malaltia heterogènia i molt agressiva. I encara que és un tipus de tumor poc comú, n’augmenta la incidència a escala mundial. Precisament la seva naturalesa heterogènia a escala genòmica, epigenètica i molecular obstaculitza greument l’eficàcia de les teràpies actualment disponibles i fa que tingui un mal pronòstic. Buscar nous paradigmes de tractaments més potents que es centrin en la composició molecular del colangiocarcinoma és, per tant, una necessitat clínica insatisfeta.
ClarIDHy (1) és un assaig clínic de fase III, multicèntric i aleatoritzat, l’objectiu del qual era millorar els resultats dels pacients amb colangiocarcinoma irresecable o metastàtic prèviament tractats, amb tumors que expressen una mutació del gen de l’isocitrat deshidrogenasa a 1 o IDH1 . Per a això es va avaluar el rendiment i la seguretat de l’ivosidenib, un nou inhibidor dirigit a IDH1 que ja s’ha aprovat per al tractament de la leucèmia mieloide aguda en els pacients que presenten aquesta variant genètica.
Els resultats d’aquest assaig doble cec i controlat amb placebo, que es va realitzar entre el febrer de 2017 i el maig de 2020, s’han publicat recentment com un article d’accés obert a la revista JAMA Oncology (2). A l’article publicat s’informa sobre la supervivència general final i el perfil de seguretat de l’ivosidenib en pacients amb colangiocarcinoma amb mutació d’IDH1 la malaltia dels quals havia progressat després d’una o dues línies de tractament anteriors amb quimioteràpia.
«La supervivència lliure de progressió entre els pacients amb càncer biliar avançat tractats amb quimioteràpia és només de dos a tres mesos. Posant a prova l’ivosidenib volem obrir una nova via de tractament que sigui més eficaç i menys tòxica per atacar aquesta neoplàsia maligna altament agressiva», explica la Dra. Teresa Macarulla, coautora d’aquest estudi i cap del Grup de Tumors Gastrointestinals i Endocrins del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), el director del qual és el Dr. Josep Tabernero.
Un total de 187 pacients de 49 hospitals en sis països diferents van ser assignats a l’atzar per rebre ivosidenib (82 pacients) o placebo (37 pacients), amb 43 pacients que van passar del placebo a l’ivosidenib. Els criteris de valoració d’aquest estudi van ser, en primer lloc, la supervivència lliure de progressió, i, en segon lloc, la supervivència general.
Els investigadors de ClarIDHy, dirigit pel Dr. Andrew X. Zhu, del Massachusetts General Hospital Cancer Center de l’Escola de Medicina de Harvard, a Boston (Estats Units), van demostrar que l’ivosidenib va millorar la supervivència general enfront del placebo, malgrat l’alta taxa de pacients que hi van passar des del grup de placebo. Així mateix els pacients van mantenir la qualitat de vida i el tractament es va tolerar bé. En concret, la mitjana de supervivència general va ser de 10,3 mesos amb ivosidenib enfront dels 7,5 mesos del placebo. Tenint en compte el creuament de pacients, la mitjana de supervivència general amb placebo es va reduir a 5,1 mesos.
«Les nostres dades demostren el benefici clínic de l’ivosidenib en comparació amb el placebo per a aquests pacients. Com a tal, aquesta teràpia dirigida podria respondre a la necessitat insatisfeta de nous tractaments contra el colangiocarcinoma avançat amb mutació IDH1», afegeix la Dra. Teresa Macarulla.
«Tot i que aquests resultats apunten a un canvi de paradigma en el tractament d’aquest tipus de tumor, l’opció d’encreuament inclosa en el nostre estudi probablement ha confós l’estimació de l’efecte del tractament en la nostra anàlisi primària de la supervivència general», continua explicant la Dra. Macarulla. Els autors de l’article també assenyalen que les seves anàlisis de les dades de qualitat de vida dels pacients es van veure limitades per la mida petita de la mostra, a causa de la ràpida progressió de la malaltia i a la retirada de l’estudi, cosa que és comuna en aquesta població.
«En el futur, la nostra investigació tindrà com a objectiu aconseguir una comprensió més profunda dels mecanismes de resistència. Ja s’estan realitzant estudis translacionals addicionals per investigar la recaiguda de la malaltia mitjançant la seqüenciació de l’ADN circulant», conclou la Dra. Teresa Macarulla.
Referències:
- A Phase 3, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-controlled Study of AG-120 in Previously-treated Subjects With Nonresectable or Metastatic Cholangiocarcinoma With an IDH1 Mutation. NCT02989857.
- Zhu AX, Macarulla T, Javle MM, et al. Final Overall Survival Efficacy Results of Ivosidenib for Patients With Advanced Cholangiocarcinoma With IDH1Mutation: The Phase 3 Randomized Clinical ClarIDHy Trial. JAMA Oncol. Published online September 23, 2021. doi:10.1001/jamaoncol.2021.3836.
