El càncer colorectal (CCR) representa aproximadament el 10% de tots els càncers i és la segona causa més freqüent de mort per càncer. Els pacients als quals se’ls hi diagnostica el càncer colorectal metastàtic (mCRC) des de l’inici de la malaltia representen un 20% del total, mentre que fins a un 50% dels pacients als quals se’ls hi diagnostica aquest tipus de càncer de forma localitzada, acaben desenvolupant metàstasi. Malgrat que el pronòstic d’aquests pacients ha millorat significativament en els darrers 20 anys amb la implementació de tractaments més efectius, el cert és que en la majoria de casos continua sent una malaltia sense cura.
A més, el tractament d’aquests pacients suposa un repte mèdic ja que, tot i que s’ha aconseguit identificar diverses dianes moleculars susceptibles de tractament amb l’objectiu de desenvolupar tractaments personalitzats, el cert és que la complexitat pròpia de la malaltia metastàtica fa que sigui necessari un enfocament cap a la medicina de precisió, en el que la teràpia integri el coneixement de les alteracions genètiques dels tumors, el perfil d’expressió de proteïnes o el microambient tumoral, entre d’altres, per aconseguir un control de la malaltia i una millora notable de la supervivència i la qualitat de vida d’aquests pacients a llarg termini.
Un article publicat recentment a A Cancer Journal for Clinicians, en el que és coautor el Dr. Josep Tabernero, director del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO) i cap del servei d’Oncologia Mèdica de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron, fa una revisió sobre els avenços que s’han produït en el tractament del càncer colorectal metastàsic (mCRC) i com la medicina de precisió pot ajudar a millorar les teràpies existents per als pacients que desenvolupen aquesta malaltia.
“El càncer colorectal metastàtic té una elevada heterogeneïtat i una complexa biologia molecular que afecten la resposta a les teràpies i condicionen la supervivència del pacient. Aquesta heterogeneïtat pròpia del tumor ja es pot trobar en fases inicials de la malaltia i això està determinat per regulacions genètiques i epigenètiques que influiran en els diferents perfils moleculars del tumor. En aquest sentit, els avenços en el coneixement de les bases moleculars dels tumors són essencials per al seu adequat maneig”, afirma el Dr. Josep Tabernero. En el cas del càncer colorectal s’han identificat tres grans vies de carcinogènesi (la via supressora o de la inestabilitat cromosòmica, la via mutadora o de la inestabilitat de microsatèl·lits, i la via metiladora o del fenotip metilador d’illes CpG) que permeten identificar diferents fenotips dins d’aquest tipus de càncer i determinar conductes des del punt de vista pronòstic, o de resposta a teràpies concretes amb l’objectiu d’avançar, cada vegada més, cap a un maneig individualitzat d’aquests pacients. Però en el cas del mCRC, després de més de 20 anys de recerca traslacional i clínica dirigida a la família del receptor del factor de creixement epidèrmic (EGFR) i les seves vies de senyalització intracel·lulars, aquesta continua sent la pedra angular per aconseguir tractaments dirigits per aquesta malaltia.
Els nivells elevats d’EGFR, una tirosina cinasa de la família dels receptors humans del factor de creixement epidèrmic, que inclou també HER2/c-neu (ERBB2), HER3 (ERBB3) i HER4 (ERBB4), s’han identificat com un component comú de múltiples tipus de càncer i semblen promoure el creixement del tumor sòlid. En el cas del càncer colorectal metastàtic, s’han descobert nombrosos lligands específics que desencadenen un complex mecanisme de senyalització intracel·lular en vies que regulen la proliferació de cèl·lules canceroses, la supervivència o la propagació de la metàstasi.
També s’han dedicat grans esforços a identificar biològicament subtipus homogenis de CCR per a un millor pronòstic i per al desenvolupament de noves teràpies. Actualment, gràcies a l’estudi que va fer un consorci internacional de l’anàlisi del transcriptoma de l’expressió gènica de les cèl·lules tumorals així com de la infiltració de l’estroma i el microambient tumoral, s’han definit quatre subgrups moleculars.
Els reptes de la medicina de precisió en el tractament del càncer colorectal metastàtic
El primer pas amb èxit cap a la medicina personalitzada del càncer ha estat la definició de diferents opcions de tractament i seqüències, que es basen en la caracterització molecular del tumor. La recerca d’alteracions dels gens RAS i BRAF, i recentment també d’HER2, i l’avaluació de l’estat dels microsatèl·lits són actualment l’estàndard d’or per a la caracterització molecular de mCRC, que és necessària per seleccionar els tractaments més adequats. A més de la caracterització molecular, hi ha diversos factors que influeixen en la selecció del tractament més adequat per a cada pacient com les seves característiques (comorbiditats, edat…) i les característiques del tumor (càrrega tumoral, ubicació de les metàstasis…). Actualment, la primera línia de tractament es basa, principalment, en quimioteràpies que inclouen doblets com el FOLFIRI o FOLFOX, o bé, en funció de l’estat del tumor, triplets com el FOLFOXIRI (àcid folínic, 5-FU, oxaliplatí, i irinotecà) en determinats pacients.
Per a implementar estratègies de tractament efectives basades en la medicina de precisió caldria integrar tota la informació possible sobre el tumor i el seu comportament, des del coneixement exhaustiu de les alteracions gènomiques dels tumors a l’expressió de gens i proteïnes del microambient tumoral, i els seus canvis dinàmics al llarg del curs de la malaltia en cada pacient. En aquest sentit, l’estratificació molecular sobre la qual es fa el tractament actual del mCRC no representa completament l’heterogeneïtat de genotips i fenotips complexos d’aquesta malaltia. A més, s’hi suma un altre factor que afegeix complexitat per a caracteritzar aquesta malaltia: la microbiota intestinal. Estudis recents han posat de manifest que hi ha bacteris que tenen relació en el desenvolupament i progressió del càncer colorectal així com en la resposta als tractaments i és un camp de recerca en el que hi estan treballant diferents grups i consorcis internacionals.
Referència:
Fortunato Ciardiello, Davide Ciardiello, Giulia Martini, Stefania Napolitano, Josep Tabernero, Andrés Cervantes. Clinical management of metastatic colorectal cancer in the era of precision medicine. . CA Cancer J Clin. 2022;72:000-000.
