- En un treball publicat a la revista Cell Reports s’ha vist com en els models resistents a anticossos biespecífics o TCB dirigits a CEACAM5 s’observa una reducció de l’expressió d’aquest antigen, mentre que els models resistents a TCB dirigits a HER2 mantenen els nivells d’aquesta proteïna i mostren una interrupció de la senyalització de l’interferó gamma.
- Tot i que la resposta intrínseca al interferó gamma i l’heterogeneïtat de l’expressió de CEA ja s’havien reportat com a mecanismes de resistència, en aquest estudi s’ha descrit per primera vegada que, depenent de l’antigen diana a què es redirigeixen els limfòcits T, el mecanisme de resistència adquirida que emergeix és diferent.
La immunoteràpia, un abordatge en què s’aprofita el mateix sistema immune del pacient, està aconseguint en els darrers anys resultats cada cop més prometedors, encara que continua tenint algunes barreres per superar. Entendre quins són els mecanismes de resistència a la immunoteràpia n’és una i resulta fonamental, tant per desenvolupar estratègies que ajudin a superar aquestes resistències com per planificar els tractaments.
Ara, una recerca desenvolupada al Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), que forma part del Campus Vall d’Hebron, ha demostrat com aquests mecanismes de resistència del càncer difereixen en funció de l’antigen tumoral que s’utilitza com a diana per als tractaments. «Els resultats que presentem tenen implicacions pràctiques importants, particularment en el disseny d’estratègies combinatòries per superar la resistència o la baixa sensibilitat a la immunoteràpia», explica el Dr. Enrique Javier Arenas, investigador postdoctoral que ha liderat el projecte realizat pel Grup de Factors de Creixement del VHIO, el qual dirigeix el Dr. Joaquín Arribas, qui també és professor ICREA, que ara s’ha publicat a la revista Cell Reports i que té com a primer autor Alex Martínez-Sabadell.
La importància de les dianes en la immunoteràpia
La immunoteràpia ha demostrat una gran eficàcia en els tumors més immunogènics, com ara el melanoma i el càncer de pulmó. No obstant això, hi ha altres tumors en els quals la resposta a aquestes teràpies no és tan satisfactòria. Per aconseguir superar aquest repte, s’han desenvolupat diferents tractaments. Per exemple, els anticossos biespecífics, o TCB segons les sigles en anglès, que s’uneixen per una banda a les cèl·lules del tumor, i de l’altra a les cèl·lules immunes o cèl·lules T, perquè aquestes últimes entrin en contacte amb el tumor i l’eliminin. També són importants en aquest sentit els tractaments amb cèl·lules T amb el receptor d’antigen quimèric o CAR T, que fa que els limfòcits T centrin la seva atenció en una proteïna que el cos creu que és perjudicial, anomenada antigen, que es troba a la superfície de cèl·lules canceroses específiques.
L’estratègia terapèutica dels TCB i els CAR T consisteix a localitzar una diana específica present en les cèl·lules tumorals que serveixen per guiar el sistema immune del pacient i preservar d’aquesta acció els teixits sans, reduint-ne, per tant, la toxicitat i els efectes secundaris. «Ara, gràcies a la nostra feina, hem pogut establir que el fet de seleccionar una diana o una altra també té implicacions a mitjà i llarg termini, ja que hem pogut comprovar com els tumors desenvolupen diferents vies per no ser eliminats en funció de quina diana s’ha utilitzat», afegeix el Dr. Enrique Javier Arenas.
Per dur a terme aquest treball, l’equip d’investigadors del VHIO va fer servir cèl·lules tumorals gàstriques que expressaven tant l’antigen carcinoembrionari (CEACAM5) com la proteïna HER2; tots dos antígens estan enriquits en diferents tipus de càncer. Sobre aquestes cèl·lules es va fer servir un TCB específic per a cada antigen i així es va poder veure que, segons el tipus de TCB utilitzat, es desenvolupava un mecanisme de resistència diferent. «D’una banda, en els models de resistència adquirida a l’antigen CEACAM5, el mecanisme és la pèrdua d’antigen. De l’altra, en models de resistència adquirida a HER2, el mecanisme de resistència és una deficiència en la resposta a l’interferó-gamma a la cèl·lula tumoral», comenta Alex Martínez-Sabadell, que afegeix que els resultats obtinguts es van confirmar també en models de càncer colorectal.
A més, el mecanisme de resistència adquirida als tractaments la diana del qual és HER2 reforça un treball previ que es va publicar a Nature Communications el 2021 i que va dirigir pel Dr. Joaquín Arribas que va descobrir com les cèl·lules tumorals aconsegueixen escapar-se de la mort induïda pels limfòcits mitjançant la interrupció de la via de senyalització d’interferó gamma.
Encara que la resposta intrínseca a l’interferó gamma i l’heterogeneïtat de l’expressió de CEA ja s’havien reportat prèviament com a mecanismes de resistència, en aquest estudi es descriu per primera vegada que, depenent de l’antigen diana a què es redirigeixen els limfòcits T, el mecanisme de resistència adquirida que emergeix és diferent.
Desenvolupament de noves estratègies
Aquests resultats ajudaran en el futur a desenvolupar noves estratègies combinatòries que augmentin l’eficàcia de les immunoteràpies contra el càncer i anticipin i superin les resistències. En concret, aquest treball publicat ara ja ha servit també per demostrar una d’aquestes possibles vies, en veure com el tractament amb 5-azacitidina, un fàrmac epigenètic, és capaç de revertir la resistència adquirida a l’antigen CEACAM5, recuperant-ne l’expressió. «El següent pas, per al qual ja tenim resultats prometedors, és identificar vulnerabilitats que puguin superar la deficiència a l’interferó gamma i així millorar l’eficàcia de la immunoteràpia», finalitza el Dr. Enrique Javier Arenas.
Referència:
Alex Martínez-Sabadell,Beatriz Morancho,Irene Rius Ruiz,Macarena Román Alonso,Pablo Ovejero Romero,Marta Escorihuela,Irene Chicote,Hector G. Palmer,Lara Nonell,Mercè Alemany-Chavarria,Christian Klein,Marina Bacac,Joaquín Arribas,Enrique J. Arenas. The target antigen determines the mechanism of acquired resistance to T cell-based therapies. Cell Reports. VOLUME 41, ISSUE 3, 111430, OCTOBER 18, 2022. DOI:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111430
