- Un estudi internacional liderat pel VHIO demostra per primera vegada que l’anàlisi de l’ADN tumoral circulant (ctDNA) en sang de pacients amb GIST és capaç de predir la resposta i la resistència a fàrmacs en base a les mutacions detectades.
- La detecció d’ADN tumoral a la sang de pacients ha permès obtenir per primera vegada una fotografia global de l’estat de les mutacions als gens KIT i PDGRFA (presents en més del 80% dels GIST) en pacients resistents a diversos tractaments.
- L’estudi, que ara es publica a la revista Annals of Oncology, es va dur a terme en el context de l’assaig clínic fase III internacional VOYAGER, en què es van investigar dos fàrmacs en pacients amb GIST avançat i amb mutacions a KIT o PDGFRA.
Investigadors del Grup de Recerca Translacional en Sarcomes de la Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), que forma part del Campus Vall d’Hebron han liderat un estudi publicat a la revista Annals of Oncology que demostra la utilitat d’analitzar l’ADN tumoral present a la sang dels pacients amb tumor de l’estroma gastrointestinal (GIST) a través de biòpsia líquida amb la finalitat d’adaptar el tractament segons l’evolució del tumor.
El tumor de l’estroma gastrointestinal, conegut com a GIST per les sigles en anglès, és un tumor rar de la família dels sarcomes, amb una incidència de 10 a 20 casos per milió d’habitants i any. Entre el 75 i el 80% dels pacients presenten mutacions al gen KIT i aproximadament un 10% té mutacions al gen PDGFRA, ambdós crítics per al creixement i evolució tumoral. Tot i això, a causa de la seva baixa incidència, el coneixement molecular dels GIST continua sent limitat.
El fàrmac imatinib (inhibidor tirosina quinasa) s’utilitza com a primera línia de tractament i aconsegueix una resposta fins al 80% dels pacients que presenten aquestes mutacions. Tot i això, malgrat aquest gran benefici inicial, la major part dels pacients adquireixen resistència a través de noves mutacions als gens KIT i PDGRFA. Se sap que les mutacions de resistència en aquests gens poden predir l’activitat dels fàrmacs que es fan servir després del fracàs amb imatinib.
“L´objectiu d´aquest estudi era ser capaços d´identificar aquestes mutacions en temps real durant el desenvolupament de la malaltia del pacient per prendre les decisions clíniques més adequades segons l´evolució del tumor” explica el Dr. César Serrano, cap del Grup de Recerca Translacional en Sarcomes del VHIO, oncòleg mèdic de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron i primer autor d’aquest estudi.
Biòpsia líquida
La biòpsia líquida ens permet detectar l’ADN tumoral circulant a la sang i així conèixer de forma més precisa totes les característiques moleculars del tumor. Com que es tracta d’una prova no invasiva, es pot fer repetidament durant el transcurs de la malaltia i així ajudar a personalitzar el tractament en cada pacient. Tot i això, la seva utilitat en pacients amb GIST encara no s’ha demostrat.
Dades de l’estudi VOYAGER
En aquest estudi s’han aprofitat les dades extretes de l’assaig clínic internacional fase III VOYAGER, que comparava els resultats de dos inhibidors tirosina quinasa, avapritinib i regorafenib, en pacients amb GIST avançat i amb mutacions a KIT i/o PDGFRA. Els resultats de l’estudi no van ser prou aclaridors, ja que tots dos fàrmacs van presentar una activitat similar. “No obstant això” afirma César Serrano “a l’assaig van participar 476 pacients una xifra més que considerable tractant-se d’una malaltia rara per la qual cosa vam decidir explotar les dades per investigar si el perfil molecular dels GIST podria determinar l’activitat d’aquests fàrmacs”.
Una de les conclusions que es va extreure en aquest estudi és que la biòpsia líquida és una eina vàlida per al maneig del GIST, ja que a través de l’anàlisi de l’ADN tumoral circulant va ser possible identificar mutacions fins al 86% dels pacients. “La seqüenciació de plasma detecta ADN tumoral circulant a la majoria dels pacients amb GIST avançat i resistents a inhibidors tirosina quinasa. A més, també ens permet comprendre l’heterogeneïtat de les mutacions”, afegeix el Dr. Serrano.
“Hem comprovat que hi ha mutacions significatives per al curs evolutiu dels pacients amb GIST i la biòpsia líquida ens ajudarà a determinar certes mutacions que ens permetin predir la sensibilitat a fàrmacs en temps real”
Primeres dades a GIST resistents al tractament
El fet que el GIST sigui una malaltia poc freqüent ha dificultat molt el seu estudi durant els darrers anys. Tant és així que la majoria de les investigacions sobre aquest tumor s’han fet en pacients en fases recents de la malaltia o que havien rebut pocs tractaments. “Això significa que no coneixíem exactament com evoluciona aquest tumor, ja que tant el desenvolupament com l’exposició a tractaments generen mutacions que poden ser fonamentals per a les resistències als fàrmacs”, apunta el Dr. César Serrano.
Aquest estudi que es publica ara a la revista Annals of Oncology és el primer que defineix a nivell molecular què passa amb aquesta malaltia, recolzant-se a l’anàlisi de l’ADN tumoral circulant. “D’aquest treball hem extret per primera vegada una panoràmica exhaustiva de les mutacions de KIT i PGFRA a GIST metastàtic resistent a imatinib”
Això ha servit per veure quines eren les mutacions més prevalents i també per identificar noves mutacions no descrites fins ara. “Així, de totes les mutacions que hem estat capaces de determinar gràcies a la biòpsia líquida, un 25% eren noves. I també ens ha servit per veure que fins a un 17% dels pacients tenien quatre o més mutacions, cosa que és una complexitat considerable, encara que tan sols en 1 de cada 5 pacients”, afegeix el Dr. Serrano.
Propers passos
Hem comprovat que hi ha mutacions significatives per al curs evolutiu dels pacients amb GIST i la biòpsia líquida ens ajudarà a determinar certes mutacions que ens permetin predir la sensibilitat a fàrmacs en temps real. “De fet” conclou el Dr. César Serrano “en els propers mesos posarem en marxa un assaig clínic a la Vall d’Hebron basat en la biòpsia líquida per escollir el tractament més adequat per a cada pacient segons el perfil molecular de l’ADN tumoral circulant ”.
Referencia
