A mesura que avança la investigació oncològica i coneixem més les característiques moleculars dels tumors, sorgeixen nous i innovadors fàrmacs cada cop més selectius dirigits de forma molt específica a alteracions genètiques molt concretes. Això ens permetrà seleccionar millor els pacients i decidir quin tractament oferirà més beneficis segons les característiques del seu tumor.
El Grup de Desenvolupament Clínic Precoç de Fàrmacs i la Unitat de Recerca en Teràpia Molecular del Càncer UITM-CaixaResearch del VHIO, ambdues dirigides per la Dra. Elena Garralda, tenen com a objectiu provar per primera vegada en pacients aquests nous fàrmacs per avaluar primer la seguretat, la dosi adequada i, de manera preliminar, l’eficàcia antitumoral.
Els resultats de dos d’aquests assajos clínics en fases primerenques realitzats a la UITM-CaixaResearch es presenten avui a la sessió de Teràpies en Desenvolupament en el marc del Congrés de la Societat Europea d’Oncologia Mèdica (ESMO), que se celebra a Barcelona del 13 al 17 de setembre.
Resultats prometedors d’un nou fàrmac dirigit a KRASG12C
Les alteracions en el gen KRAS estan presents en tot l’espectre de càncers humans i representen un objectiu prometedor atesa la seva funció en el desenvolupament dels tumors i la seva alta prevalença en diversos tipus de càncer.”Tot i que l’estructura de KRAS
va dificultar inicialment el seu ús com a diana terapèutica, s’han desenvolupat inhibidors de KRASG12C, que ja s’estan utilitzant a la clínica. La prevalença estimada d’alteracions en KRASG12C és d’entre el 9 i el 13% en càncer de pulmó de cèl·lula no petita i del 3% en càncer colorectal”, explica la Dra. Elena Garralda, oncòloga mèdica de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron, directora de la UITM-CaixaResearch del VHIO, que ha liderat aquest estudi.
Divarasib és un nou inhibidor selectiu molt potent de KRASG12C, capaç de bloquejar de manera irreversible la proteïna KRASG12C, de manera que desactiva el senyal oncogènic.
Els resultats de l’assaig clínic de fase 1 que avalua aquest nou fàrmac com a agent únic en pacients amb tumors sòlids avançats o metastàtics conclouen que el tractament amb divarasib presenta respostes clíniques duradores en tots els tumors amb KRAS G12C, amb esdeveniments adversos en la seva majoria de baix grau (Sacher et al).
“En aquest congrés presentem els resultats a llarg termini de l’assaig clínic i demostrem que divarasib continua mostrant un perfil de seguretat acceptable i una activitat clínica duradora”, afirma la Dra. Garralda.
A l’assaig hi han participat 153 pacients amb tumors sòlids localment avançats o metastàtics que presentaven la mutació KRASG12C, que havien estat prèviament tractats amb teràpia estàndard però no havien rebut tractament previ amb inhibidors de KRASG12C.
La taxa de resposta va ser del 59,1% en els pacients amb càncer de pulmó de cèl·lula no petita i del 33,3% en els pacients amb càncer colorectal. La mitjana en la supervivència lliure de progressió va ser de 15,3 mesos i 6,9 mesos respectivament. Els pacients amb altres tipus de tumors sòlids, inclòs el càncer de pàncrees, van presentar una resposta duradora en el temps.
“Els pacients que van prendre divarasib durant més d’un any el van tolerar de manera acceptable sense esdeveniments adversos greus”, conclou Garralda.
Un nou fàrmac mostra activitat clínica en tumors amb alteracions en el gen RAF
En aquesta mateixa sessió de desenvolupament de noves teràpies, la Dra. María Vieito, oncòloga mèdica de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron i investigadora del Grup de Desenvolupament Clínic Precoç de Fàrmacs i de la UITM-CaixaResearch del VHIO, presenta els resultats de l’estudi DAY101, que investiga la monoteràpia amb tovorafenib en pacients amb melanoma recurrent, progressiu o refractari, o altres tumors sòlids que presenten un determinat tipus d’alteració genètica coneguda com a fusions activadores de BRAF o CRAF o amplificació de CRA.
“Les fusions de BRAF i les alteracions de RAF1 (CRAF) són impulsors oncogènics poc freqüents i es produeixen en el 0,5 % i l’1,2 % de tots els càncers”, explica la Dra. María Vieito.
Tovorafenib és un inhibidor oral selectiu de RAF 2 capaç de penetrar al sistema nerviós central, que recentment va rebre l’aprovació accelerada de la FDA per tractar el glioma pediàtric de baix grau recidivant o refractari amb alteracions de BRAF en pacients majors de sis mesos d’edat.
L’estudi DAY101 forma part de l’assaig FIRELIGHT-1 de fase 1b/2, multicèntric, obert i generalitzat sobre la monoteràpia o la teràpia combinada amb tovorafenib en tumors sòlids recurrents, progressius o refractaris que alberguen alteracions molecularment definides dels components de la via MAPK.
Resultats de l’assaig DAY101
A l’estudi van participar 23 pacients amb melanoma, tumors del sistema nerviós central o sarcoma que presentaven algun tipus d’alteració en RAF. “Van ser tractats amb tovorafenib en monoteràpia mostrant una taxa de resposta del 43% i una taxa de benefici clínic del 61% amb una mitjana de durada de resposta de 9,2 mesos, i amb un perfil de seguretat manejable”, conclou la Dra. Vieito.
“Els resultats dels dos estudis presentats a l’ESMO són prometedors i reforcen la necessitat d’avançar en la investigació clínica d’aquests dos fàrmacs amb l’objectiu de validar els resultats de seguretat i eficàcia i fer-los arribar a la pràctica clínica”, afirma la Dra. Elena Garralda. “El coneixement de les característiques moleculars dels tumors, juntament amb la investigació clínica, ens permetrà augmentar l’arsenal terapèutic per oferir més oportunitats als pacients amb càncer”, conclou.
Referències
614MO – Type II RAF inhibitor tovorafenib in recurrent/refractory (R/R) melanoma or other solid tumors with RAF fusions and/or RAF1 amplification
Speakers: Maria Vieito (Barcelona, Spain, La Coruña)
Lecture Time: 14:50 – 14:55
616MO – Long-term follow-up of single-agent divarasib in patients with KRAS G12C-positive solid tumors
Speakers:Elena Garralda (Barcelona, Spain)
Lecture Time:15:15 – 15:20
Detallss de la sesión
ESMO 2024
Mini oral session: Developmental therapeutics
Data: 14.09.2024
Hora: 14:45 – 16:15
Chairs: Teresa M. Amaral (Tübingen, Germany, PT), Christophe P. Massard (Villejuif, France), Alex A. Adjei (Cleveland, United States of America, MN)
Sala: Oviedo Auditorium – Hall 3
