La revista Nature Communications ha publicat els resultats del primer assaig en humans d’un fàrmac antimetabòlic en pacients amb tumors sòlids avançats amb deleció en el gen MTAP, que havien exhaurit totes les opcions terapèutiques.
El Dr. Josep Tabernero és l’investigador sènior d’aquest estudi en què ha participat la Unitat de Recerca en Teràpia Molecular UITM-CaixaResearch del VHIO, dirigida per la Dra. Elena Garralda, també coautora de l’estudi.
“La desregulació del metabolisme cel·lular és una de les principals característiques de les cèl·lules tumorals, que els permet obtenir energia per proliferar sense control, créixer i envair altres òrgans”, explica el Dr. Josep Tabernero, cap del Servei d’Oncologia Mèdica de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron, director del VHIO i últim signant d’aquest estudi. “Conèixer els mecanismes alterats en el metabolisme tumoral i identificar noves dianes terapèutiques que bloquegin aquest creixement accelerat obre la porta a noves estratègies per oferir als pacients amb càncer”.
El 15% dels tumors presenten deleció del gen MTAP
La deleció del gen MTAP es troba en el 15% de tots els càncers, incloent-hi càncer de pàncrees, càncer de pulmó de cèl·lula no petita, càncer gàstric o glioblastoma, entre d’altres, i s’associa a un mal pronòstic. S’ha observat que aquests tumors són vulnerables a baixes concentracions de la molècula S-adenosilmetionina (SAM), una molècula relacionada amb la diferenciació, la proliferació i la mort cel·lular. És a dir, en un context de baixes concentracions d’aquesta molècula, les cèl·lules tumorals moren.
En aquest context, l’enzim MAT2A està implicat en la síntesi de SAM, de manera que la seva inhibició en reduiria els nivells, provocant la mort de les cèl·lules tumorals, un clar exemple de letalitat sintètica (synthetic lethality). Això dona suport als esforços per desenvolupar inhibidors de MAT2A.
El fàrmac AG-270/S095033 és un inhibidor oral, potent i reversible de MAT2A, i és el primer fàrmac contra aquesta diana terapèutica que es prova en humans en un assaig clínic de fase 1, en el qual van participar 40 pacients amb tumors avançats amb deleció de MTAP.
La disminució de les concentracions plasmàtiques de SAM va oscil·lar entre el 54% i el 70%
“Pel que fa a l’eficàcia, el fàrmac va mostrar senyals modestes d’activitat antitumoral. Tot i això, es van observar respostes duradores i estabilització de la malaltia, amb una taxa de control de la malaltia a les 16 setmanes del 17,5%”, explica la Dra. Elena Garralda, oncòloga mèdica de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron i directora de la UITM-CaixaResearch del VHIO, i coautora de l’estudi.
Prova de concepte d’una nova estratègia amb MAT2A com a diana terapèutica
Tot i que la inhibició de MAT2A sembla prometedora, l’estudi indica una alta taxa de resistència en poblacions de pacients no seleccionades. Per tant, calen més investigacions per desentranyar tot el potencial de MAT2A com a diana terapèutica.
“El primer estudi en humans d’aquest nou fàrmac en monoteràpia ha proporcionat evidència preliminar de l’activitat clínica i prova del mecanisme d’inhibició de MAT2A com a nova estratègia terapèutica d’oncologia de precisió per tractar pacients amb tumors amb deleció de MTAP”, afirma el Dr. Tabernero.
“Aquests resultats donen suport a la necessitat de continuar investigant en aquesta línia a partir de combinacions de fàrmacs contra MAT2A i altres agents relacionats amb la proliferació del tumor, o amb inhibidors de MAT2A de segona generació ja en desenvolupament clínic”, conclou.
Referència
Mrinal Gounder, Melissa Johnson, Rebecca S. Heist, Geoffrey I. Shapiro, Sophie Postel-Vinay, Frederick H. Wilson, Elena Garralda, Gerburg Wulf, Caroline Almon, Salah Nabhan, Elia Aguado-Fraile, Peng He, Mathilde Romagnoli, Mohammad Hossain, Rohini Narayanaswamy, Amel Sadou-Dubourgnoux, Michael Cooper, Vasileios Askoxylakis, Howard A. Burris & Josep Tabernero. MAT2A inhibitor AG-270/S095033 in patients with advanced malignancies: a phase I trial. Nat Commun 16, 423 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-024-55316-5
