El Grup de Biomarcadors i Dinàmica Clonal del VHIO es dedica a explorar les complexitats moleculars i les variables que influeixen en els resultats clínics dels pacients. El seu objectiu és avançar en la investigació del càncer mitjançant l’aplicació innovadora d’anàlisis evolutives de tumors utilitzant biòpsies líquides longitudinals de tumors i ADN tumoral circulant (ctADN) en diferents contextos clínics i terapèutics, incloses les immunoteràpies contra el càncer i les teràpies dirigides. També estudien l’impacte de la hipòxia a la tumorigènesi i les característiques clíniques, la selecció de mutacions EPAS1-HIF2α i l’eficàcia dels inhibidors de HIF2α.
Des del 2018, en col·laboració amb Elena Garralda, cap del Grup de Desenvolupament Clínic Precoç de Fàrmacs, el nostre projecte IMMUNOMICs ha entrat en la fase següent. Aquest any, hem començat a analitzar les dades del nostre enfocament de biòpsia líquida multimodal en mostres longitudinals d’ADN lliure de cèl·lules circulants (cfDNA) tumorals i plasmàtiques de >300 pacients amb tumors metastàsics i refractaris (cohort PanCancer) tractats amb immunoteràpia en assaigs de fase I. Aquest projecte generarà nous coneixements sobre la utilitat de diferents assaigs de biòpsia líquida en la caracterització dels perfils de ctADN basals i dinàmics primerencs en pacients tractats amb immunoteràpia. També correlacionarem les dades amb la resposta a la teràpia i el resultat clínic.
En col·laboració amb altres grups del VHIO, hem descrit prèviament les mutacions RNF43 com a biomarcadors predictius de resposta a la teràpia combinada anti-BRAF/EGFR en pacients amb càncer colorectal metastàtic BRAF-V600E microsatèl·lit estable (Élez et al. 2022). Les nostres troballes han estat ara validades per dades del món real en pacients dels EUA (Quintanilha et al. 2023). Hem participat en un estudi internacional per continuar avaluant el paper predictiu de les mutacions de RNF43. (Moretto et al. 2023). En col·laboració amb Elena Élez, cap del Grup de Càncer Colorectal del VHIO, seguim treballant a RNF43 i altres factors que hem identificat a CCR amb mutació de BRAF.
El 2023, hem aplicat la nostra plataforma interna de descobriment de biòpsies líquides en diferents entorns clínics. En col·laboració amb el laboratori de Nicholas McGranahan a l’Institut del Càncer de l’University College London (UCL, Regne Unit), hem desenvolupat un nou enfocament de biòpsia líquida: ACT-Discover – Aneuploïdia a l’ADN tumoral circulant. Aquesta tècnica és un 30% més sensible que els mètodes actuals per detectar ctADN al plasma. Hem demostrat que aquesta plataforma pot caracteritzar la història evolutiva del càncer de pàncrees (Hubner et al. 2023). També hem utilitzat ACT-Discover per estudiar >150 mostres de tumors neuroendocrins metastàsics (mNETs), rars i orfes terapèuticament.
També hem continuat treballant en l’impacte de la hipòxia a les característiques clíniques i genòmiques. Hem demostrat que, igual que altres teràpies, la hipòxia pot modelar els genomes del càncer promovent pressions selectives específiques. A més, hem revisat l’eficàcia dels inhibidors del factor induïble per hipòxia-2 alfa (HIF2α) en tumors que contenen mutacions a la via de la hipòxia (Toledo et al. 2023).
En ampliar els límits dels descobriments científics i la investigació translacional, el nostre grup s’esforça per assolir avenços significatius cap a un futur en què cada pacient rebi una atenció personalitzada òptima.
- Descobrir i definir nous biomarcadors predictius de resposta a teràpies dirigides contra el càncer.
- Aplicar assajos multimodals d’ADN tumoral circulant (ADNtc) per predir la resposta a la immunoteràpia i a les teràpies dirigides a diferents tipus de tumors.
- Validar les mutacions RNF43 com a biomarcadors de benefici clínic en pacients amb CCR amb mutació BRAF tractats amb teràpies combinades anti-BRAF/EGFR.
- Caracteritzar la heterogeneïtat tumoral: examinar la heterogeneïtat temporal i biòpsies líquides durant la resposta al tractament i la progressió de la malaltia, especialment en el context de la immunoteràpia i les teràpies dirigides.
- Investigar els mecanismes de resistència dels fàrmacs contra el càncer a la immunoteràpia i a les teràpies dirigides per identificar possibles biomarcadors de resistència a la biòpsia líquida que informen sobre estratègies de tractament més eficaces.
- Caracteritzar l’impacte de la hipòxia en la conformació dels genomes del càncer i la modulació de la resposta a les teràpies oncològiques.
Cap de grup
Rodrigo A. Toledo
Investigadors Predoctorals
Carlota Arenillas, Oriol Mirallas Viñas, Ana Belen Moreno-Cárdenas
Gestora de Dades
Alma Calahorro
Bioinformàtic
Debayan Datta
Estudiant de Màster
Èlia Madurell López
- Huebner A, Black JRM, Sarno F, Pazo R, Juez I, Medina L, Garcia-Carbonero R, Guillén C, Feliú J, Alonso C, Arenillas C, Moreno-Cárdenas AB, Verdaguer H, Macarulla T, Hidalgo M, McGranahan N, Toledo RA. ACT-Discover: identifying karyotype heterogeneity in pancreatic cancer evolution using ctDNA. Genome Med. 2023 Apr 20;15(1):27.
- Targeting Ferroptosis as a new therapeutic approach to overcome resistance to checkpoint inhibitors. Funded by: Agencia de Gestió d’Ajuts Universitaris i de Recerca (AGAUR). Reference: 2024 LLAV 00119. 12/01/2024 – 05/31/2025. PI: Rodrigo Toledo.
- Inici de l’anàlisi de dades del projecte d’inmunoteràpia IMMUNOMICs-ctDNA.
- Validació per grups científics internacionals del nostre descobriment de mutacions RNF43 com a biomarcadors predictius de resposta en pacients amb càncer colorectal (CCR) amb mutació BRAF tractats amb teràpia anti-BRAF/EGFR.
- Desenvolupament de ACT-Discover per augmentar la sensibilitat de la detecció de ctADN en mostres de plasma.
- S’ha revisat l’eficàcia dels inhibidors del factor induïble per hipòxia-2 alfa (HIF2α) en tumors que allotgen mutacions a la via de la hipòxia.
Notícies Relacionades
