El sarcoma inclou més de 70 entitats d’origen mesenquimàtic i constitueix entre l’1 i el 2 % de tots els càncers. Des d’una perspectiva biològica, els sarcomes poden classificar-se en dues grans categories: sarcomes genòmicament senzills impulsats per alteracions genètiques simples, com ara translocacions o mutacions activadores específiques, i tumors amb aberracions genòmiques complexes i desequilibrades. Cadascuna d’aquestes categories inclou diversos subtipus de sarcomes que sovint presenten profundes diferències en la seva composició molecular, el curs de la malaltia i l’enfocament terapèutic.
El nostre grup se centra en l’estudi dels sarcomes amb dependència oncogènica d’impulsors específics de la malaltia. Entre aquests, el tumor de l’estroma gastrointestinal (TEGI) és la neoplàsia maligna mesenquimatosa més freqüent i constitueix un model paradigmàtic per estudiar l’addicció als oncogens i identificar els mecanismes estructurals i funcionals de resposta i resistència als fàrmacs.
Els treballs en curs tenen com a objectiu aprofundir en la comprensió biològica del TEGI i altres sarcomes per avançar en el desenvolupament de fàrmacs. Un dels principals obstacles amb un impacte directe als resultats dels pacients té relació amb l’heterogeneïtat dels mecanismes de resistència. Per tant, el nostre objectiu general és identificar molècules i mecanismes de transducció de senyals crucials a la biologia del TEGI que puguin servir com a vulnerabilitats terapèutiques. La implicació de la via de la ubiquitina i els mecanismes de transducció de senyals de derivació s’han convertit els darrers anys en un dels principals focus d’atenció.
També duem a terme estudis genòmics i transcriptòmics d’alt rendiment per desxifrar els patrons evolutius de resistència a TEGI en el transcurs de la malaltia, i investiguem la biòpsia líquida en sarcoma per aportar proves sòlides que ajudin a orientar amb més precisió les decisions de tractament mitjançant seqüenciació plasmàtica. A més, el projecte GISTomics, una iniciativa europea impulsada pel nostre grup, vol avançar en el coneixement del panorama de l’evolució del TEGI. En la mateixa direcció, el nostre grup lidera iniciatives internacionals per investigar el paper de l’ADN tumoral circulant (ADNtc) als TEGI i altres sarcomes amb el doble objectiu d’obtenir informació sobre les característiques biològiques d’aquests tumors en pacients amb múltiples tractaments previs i determinar les principals vies per a la seva aplicació clínica.
A més del TEGI, el nostre grup ha iniciat noves línies de recerca centrades en altres subtipus de sarcoma, com els sarcomes d’origen muscular (leiomiosarcoma i rabdomiosarcoma), l’angiosarcoma i el liposarcoma. La medicina funcional de precisió és un dels principals focus de recerca en aquestes neoplàsies.
El nostre objectiu és tenir un veritable impacte clínic millorant el tractament i les cures diàries dels nostres pacients. Ens enorgulleix informar de la designació de la nostra Unitat Multidisciplinar de Sarcomes com a Centre Expert en Sarcomes de la Xarxa Europea de Referència ERN-EURACAN, per la qual cosa constitueix un entorn òptim per traduir els descobriments sobre el càncer en beneficis clínics.
- Identificació de mediadors moleculars crítics de la senyalització oncogènica en sarcomes.
- Caracterització dels mecanismes de resposta i resistència a les teràpies dirigides en sarcomes.
- Modelització preclínica i validació d’estratègies terapèutiques per traduir-les a escala clínica.
- Desenvolupament clínic de fàrmacs en sarcomes mitjançant assaigs clínics de fase I a fase III.
Figura: El tumor de l’estroma gastrointestinal (TEGI) és el tumor mesenquimàtic maligne més comú i un model exitós i paradigmàtic per disseccionar els mecanismes de resposta i resistència als agents dirigits molecularment. La recerca en curs del nostre grup està fent avançar aquest coneixement en dues direccions: en primer lloc, estem interrogant els mecanismes basats en mutacions que afecten la sensibilitat als inhibidors de KIT aprovats.
En segon lloc, estem investigant la progressió citogenètica que impulsa el creixement del TEGI. Aquests descobriments tenen un impacte directe en el futur del desenvolupament de fàrmacs en TEGI i altres malalties (figura de Serrano i George, Clin Cancer Res 2020; 26: 923-934).
Cap de grup
César Serrano
Oncòleg
Carlo M. Cicala
Investigador postdoctoral
Alfonso García Valverde
Becaris predoctorals
Daniel Pilco Janeta
David Gómez Peregrina
Iván Olivares Rivas
Gemma Mur Bonet
Jon Ander Aguirre Carrillo,
Júlia Caparrós Mateos
Tècnic sènior
Jordi Rosell Aluja
Estudiant de postgrau
Mar Peláez Parra
Publicacions científiques més rellevants
- Serrano C, Rothschild S, Villacampa G, Heinrich MC, George S, Blay JY, Sicklick JK, Schwartz GK, Rastogi S, Jones RL, Rutkowski P, Somaiah N, Navarro V, Evans D, Trent JC. Rethinking placebos: embracing synthetic control arms in clinical trials for rare tumors. Nat Med. 2023 Nov;29(11):2689-2692.
- Serrano C, Martín-Broto J, Asencio-Pascual JM, López-Guerrero JA, Rubió-Casadevall J, Bagué S, García-Del-Muro X, Fernández-Hernández JÁ, Herrero L, López-Pousa A, Poveda A, Martínez-Marín V. 2023 GEIS Guidelines for gastrointestinal stromal tumors. Ther Adv Med Oncol. 2023 Aug 24;15:17588359231192388.
- Serrano C, Bauer S, Gómez-Peregrina D, Kang YK, Jones RL, Rutkowski P, Mir O, Heinrich MC, Tap WD, Newberry K, Grassian A, Shi H, Bialick S, Schöffski P, Pantaleo MA, von Mehren M, Trent JC, George S. Circulating tumor DNA analysis of the phase III VOYAGER trial: KIT mutational landscape and outcomes in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor treated with avapritinib or regorafenib. Ann Oncol. 2023 Jul;34(7):615-625.
- Pestana RC, Serrano C. Analysis of histology-agnostic targets among soft tissue and bone sarcomas in the AACR GENIE database. Front Oncol. 2023 Jan 18;12:1079909.
- Schaefer IM, DeMatteo RP, Serrano C. The GIST of Advances in Treatment of Advanced Gastrointestinal Stromal Tumor. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2022 Apr;42:1-15.
- Ravegnini G, Fosso B, Ricci R, Gorini F, Turroni S, Serrano C, Pilco-Janeta DF, Zhang Q, Zanotti F, De Robertis M, Nannini M, Pantaleo MA, Hrelia P, Angelini S. Analysis of microbiome in gastrointestinal stromal tumors: Looking for different players in tumorigenesis and novel therapeutic options. Cancer Sci. 2022 Aug;113(8):2590-2599.
- Manzano-Muñoz A, Yeste J, Ortega MA, Martín F, López A, Rosell J, Castro S, Serrano C, Samitier J, Ramón-Azcón J, Montero J. Microfluidic-based dynamic BH3 profiling predicts anticancer treatment efficacy. NPJ Precis Oncol. 2022 Dec 1;6(1):90.
- García-Valverde A, Rosell J, Sayols S, Gómez-Peregrina D, Pilco-Janeta DF, Olivares-Rivas I, de Álava E, Maurel J, Rubió-Casadevall J, Esteve A, Gut M, Valverde C, Barretina J, Carles J, Demetri GD, Fletcher JA, Arribas J, Serrano C. E3 ubiquitin ligase Atrogin-1 mediates adaptive resistance to KIT-targeted inhibition in gastrointestinal stromal tumor. Oncogene. 2021 Dec;40(48):6614-6626.
- Bauer S, Heinrich MC, George S, Zalcberg JR, Serrano C, Gelderblom H, Jones RL, Attia S, D’Amato G, Chi P, Reichardt P, Meade J, Su Y, Ruiz-Soto R, Blay JY, von Mehren M, Schöffski P. Clinical Activity of Ripretinib in Patients with Advanced Gastrointestinal Stromal Tumor Harboring Heterogeneous KIT/PDGFRA Mutations in the Phase III INVICTUS Study. Clin Cancer Res. 2021 Dec 1;27(23):6333-6342.
- Lostes-Bardaji MJ, García-Illescas D, Valverde C, Serrano C. Ripretinib in gastrointestinal stromal tumor: the long-awaited step forward. Ther Adv Med Oncol. 2021 Jan 7;13:1758835920986498.
- Jones RL, Serrano C, von Mehren M, George S, Heinrich MC, Kang YK, Schöffski P, Cassier PA, Mir O, Chawla SP, Eskens FALM, Rutkowski P, Tap WD, Zhou T, Roche M, Bauer S. Avapritinib in unresectable or metastatic PDGFRA D842V-mutant gastrointestinal stromal tumours: Long-term efficacy and safety data from the NAVIGATOR phase I trial. Eur J Cancer. 2021 Mar;145:132-142.
- Blay JY, Serrano C, Heinrich MC, Zalcberg J, Bauer S, Gelderblom H, Schöffski P, Jones RL, Attia S, D’Amato G, Chi P, Reichardt P, Meade J, Shi K, Ruiz-Soto R, George S, von Mehren M. Ripretinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours (INVICTUS): a doubleblind, randomised, placebocontrolled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020 Jul;21(7):923-934.
- Serrano C, George S. Gastrointestinal Stromal Tumor: Challenges and Opportunities for a New Decade. Clin Cancer Res. 2020 Oct 1;26(19):5078-5085.
Heinrich MC, Jones RL, von Mehren M, Schöffski P, Serrano C, Kang YK, Cassier PA, Mir O, Eskens F, Tap WD, Rutkowski P, Chawla SP, Trent J, Tugnait M, Evans EK, Lauz T, Zhou T, Roche M, Wolf BB, Bauer S, George S. Avapritinib in advanced PDGFRA D842V-mutant gastrointestinal stromal tumour (NAVIGATOR): a multicentre, open-label, phase 1 trial. Lancet Oncol. 2020 Jul;21(7):935-946. - Serrano C, Mariño-Enríquez A, Tao DL, Ketzer J, Eilers G, Zhu M, Yu C, Mannan AM, Rubin BP, Demetri GD, Raut CP, Presnell A, McKinley A, Heinrich MC, Czaplinski JT, Sicinska E, Bauer S, George S, Fletcher JA. Complementary activity of tyrosine kinase inhibitors against secondary kit mutations in imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumours. Br J Cancer. 2019 Mar;120(6):612-620.
- Serrano C, García-Del-Muro X, Valverde C, Sebio A, Durán J, Manzano A, Pajares I, Hindi N, Landolfi S, Jiménez L, Rubió-Casadevall J, Estival A, Lavernia J, Safont MJ, Pericay C, Díaz-Beveridge R, Martínez-Marín V, Vicente-Baz D, Vivancos A, Hernández-Losa J, Arribas J, Carles J. Clinicopathological and Molecular Characterization of Metastatic Gastrointestinal Stromal Tumors with Prolonged Benefit to Frontline Imatinib. Oncologist. 2019 May;24(5):680-687.
George S, Serrano C, Hensley ML, Ray-Coquard I. Soft Tissue and Uterine Leiomyosarcoma. J Clin Oncol. 2018 Jan 10;36(2):144-150. - Garner AP, Gozgit JM, Anjum R, Vodala S, Schrock A, Zhou T, Serrano C, Eilers G, Zhu M, Ketzer J, Wardwell S, Ning Y, Song Y, Kohlmann A, Wang F, Clackson T, Heinrich MC, Fletcher JA, Bauer S, Rivera VM. Ponatinib inhibits polyclonal drug-resistant KIT oncoproteins and shows therapeutic potential in heavily pretreated gastrointestinal stromal tumor (GIST) patients. Clin Cancer Res. 2014 Nov 15;20(22):5745-5755.
- George S, Barysauskas C, Serrano C, Oduyebo T, Rauh-Hain JA, Del Carmen MG, Demetri GD, Muto MG. Retrospective cohort study evaluating the impact of intraperitoneal morcellation on outcomes of localized uterine leiomyosarcoma. Cancer. 2014 Oct 15;120(20):3154-8.
- Serrano C, Wang Y, Mariño-Enríquez A, Lee JC, Ravegnini G, Morgan JA, Bertagnolli MM, Beadling C, Demetri GD, Corless CL, Heinrich MC, Fletcher JA. KRAS and KIT Gatekeeper Mutations Confer Polyclonal Primary Imatinib Resistance in GI Stromal Tumors: Relevance of Concomitant Phosphatidylinositol 3-Kinase/AKT Dysregulation. J Clin Oncol. 2015 Aug 1;33(22):e93-6.
Totes les publicacions
- Martin-Broto J, Valverde C, Hindi N, Vincenzi B, Martinez-Trufero J, Grignani G, Italiano A, Lavernia J, Vallejo A, Tos PD, Le Loarer F, Gonzalez-Campora R, Ramos R, Hernández-Jover D, Gutierrez A, Serrano C, Monteagudo M, Letón R, Robledo M, Moura DS, Martin-Ruiz M, López-Guerrero JA, Cruz J, Fernandez-Serra A, Blay JY, Fumagalli E, Martinez-Marin V. REGISTRI: Regorafenib in first-line of KIT/PDGFRA wild type metastatic GIST: a collaborative Spanish (GEIS), Italian (ISG) and French Sarcoma Group (FSG) phase II trial. Mol Cancer. 2023 Aug 9;22(1):127. doi: 10.1186/s12943-023-01832-9. PMID: 37559050; PMCID: PMC10413507.
- Pestana RC, Serrano C. Analysis of histology-agnostic targets among soft tissue and bone sarcomas in the AACR GENIE database. Front Oncol. 2023 Jan 18;12:1079909. doi: 10.3389/fonc.2022.1079909. PMID: 36741731; PMCID: PMC9890057.
- Di Vito A, Ravegnini G, Gorini F, Aasen T, Serrano C, Benuzzi E, Coschina E, Monesmith S, Morroni F, Angelini S, Hrelia P. The multifaceted landscape behind imatinib resistance in gastrointestinal stromal tumors (GISTs): A lesson from ripretinib. Pharmacol Ther. 2023 Aug;248:108475. doi: 10.1016/j.pharmthera.2023.108475. Epub 2023 Jun 10. PMID: 37302758.
- Martin-Broto J, Valverde C, Hindi N, Vincenzi B, Martinez-Trufero J, Grignani G, Italiano A, Lavernia J, Vallejo A, Tos PD, Le Loarer F, Gonzalez-Campora R, Ramos R, Hernández-Jover D, Gutierrez A, Serrano C, Monteagudo M, Letón R, Robledo M, Moura DS, Martin-Ruiz M, López-Guerrero JA, Cruz J, Fernandez-Serra A, Blay JY, Fumagalli E, Martinez-Marin V. REGISTRI: Regorafenib in first-line of KIT/PDGFRA wild type metastatic GIST: a collaborative Spanish (GEIS), Italian (ISG) and French Sarcoma Group (FSG) phase II trial. Mol Cancer. 2023 Aug 9;22(1):127. doi: 10.1186/s12943-023-01832-9. PMID: 37559050; PMCID: PMC10413507.
- Ruiz-Demoulin S, Trenquier E, Dekkar S, Deshayes S, Boisguérin P, Serrano C, de Santa Barbara P, Faure S. LIX1 Controls MAPK Signaling Reactivation and Contributes to GIST-T1 Cell Resistance to Imatinib. Int J Mol Sci. 2023 Apr 12;24(8):7138. doi: 10.3390/ijms24087138. PMID: 37108337; PMCID: PMC10138740.
- Serrano C, Rothschild S, Villacampa G, Heinrich MC, George S, Blay JY, Sicklick JK, Schwartz GK, Rastogi S, Jones RL, Rutkowski P, Somaiah N, Navarro V, Evans D, Trent JC. Rethinking placebos: embracing synthetic control arms in clinical trials for rare tumors. Nat Med. 2023 Nov;29(11):2689-2692. doi: 10.1038/s41591-023-02578-z. PMID: 37828359.
- He W, Xu L, Ding J, Song L, Yang W, Klooster I, Pilco-Janeta DF, Serrano C, Fang H, Jiang G, Wang X, Yu J, Ou WB. Co-targeting of ACK1 and KIT triggers additive anti-proliferative and -migration effects in imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumors. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2023 Jun;1869(5):166690. doi: 10.1016/j.bbadis.2023.166690. Epub 2023 Mar 13. PMID: 36921738.
- Proaño-Pérez E, Serrano-Candelas E, García-Valverde A, Rosell J, Gómez-Peregrina D, Navinés-Ferrer A, Guerrero M, Serrano C, Martín M. The microphthalmia-associated transcription factor is involved in gastrointestinal stromal tumor growth. Cancer Gene Ther. 2023 Feb;30(2):245-255. doi: 10.1038/s41417-022-00539-1. Epub 2022 Oct 14. Erratum in: Cancer Gene Ther. 2022 Nov 18;: PMID: 36241703.
- Genomic determinants of tumor evolution and progression in sarcomas with simple karyotype – Fundación CRIS – 1/05/2024-30/04/2029 – PI: César Serrano
- Centralization of pathological diagnosis and implementation of precision medicine strategies in sarcomas. Asociación Española Contra el Cáncer – AECC (Spanish Association against Cancer). 2023-2026.
- Determinantes clínicos y moleculares de respuesta y progresión a la inhibición de KIT en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) con respuesta prolongada a Imatinib. Grupo Español de Investigación en Sarcomas – GEIS (Spanish Group of Sarcoma Research). 2017-2022.
- Determinantes clínicos y moleculares de respuesta y progresión a la inhibición de KIT en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) con respuesta prolongada a Imatinib. Grupo Español de Investigación en Sarcomas (GEIS), Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), and Fundación Mari Paz Jiménez Casado. 2022-2025.
- Modulating our ubiquitination machinery to innovate treatments and drug discovery in cancer. Asociación Española Contra el Cáncer– AECC (Spanish Association against Cancer). 2021-2024.
- Estudio de los mecanismos de resistencia a la terapia personalizada (inhibidores KIT/PDGFRA) en tumores gastrointestinales de estroma (GIST). Fundación FERO (FERO Foundation). 2020-2022.
- Estudio de los mecanismos de resistencia a la terapia personalizada (inhibidores KIT/PDGFRA) en tumores gastrointestinales de estroma (GIST). Fundación FERO (FERO Foundation). 2020-2023.
- DIVAS-Dissecting VAsculas Sarcomas. Grupo Español de Investigación en Sarcomas – GEIS (Spanish Group of Sarcoma Research). 2020-2022.
- DIVAS-Dissecting VAsculas Sarcomas. Grupo Español de Investigación en Sarcomas – GEIS (Spanish Group of Sarcoma Research). 2020-2023.
- Perfiles de resistencia molecular a la inhibición de KIT/PDGFRA en tumores del estroma gastrointestinal. Asociación Española Contra el Cáncer – AECC (Spanish Association against Cancer). 2020-2024.
- Caracterización del potencial predictivo y terapéutico del FBXO32 como mediador crítico de la señalización oncogénica de KIT/PDGFRA en tumores del estroma gastrointestinal. Fundación Mari Paz Jiménez Casado – FMPJC. 2017-2022.
- Estudio de los determinantes bioloógicos responsables de respuesta prolongada (>5 años) a la inhibición de KIT en tumores del estroma gastrointestinal (GIST). Sociedad Española de Oncología Médica – SEOM (Spanish Society of Medical Oncology). 2018-2022.
- Start-up – Estudio de los mecanismos de resistencia a la terapia personalizada (inhibidores KIT/PDGFRA) en tumores gastrointestinales de estroma (GIST). Fundación FERO (FERO Foundation). 2021-2022.
El Grup de Recerca Traslacional del Sarcoma rep el suport de la Fundació FERO a través d’un ajut Start-Up per a la creació i consolidació del grup al VHIO.
Notícies Relacionades
