- Un estudi dut a terme al Vall d’Hebron Institut d’Oncologia, pertanyent al Campus Vall’Hebron, ha analitzat longitudinalment mostres de pacients amb leucèmia limfocítica crònica (LLC) al llarg d’un ampli període de temps, d’entre tres i quatre anys, per comprovar els canvis tant genètics com en el sistema immunològic.
- Mentre que els canvis genètics han resultat poc significatius, els produïts en el sistema immunològic sí que podrien explicar per què alguns pacients progressen en la malaltia i altres no.
- En aquest estudi s’ha observat que no només part de les cèl·lules del sistema immunològic es trobaven més exhaustes en els pacients que progressaven, sinó que les cèl·lules tumorals d’aquests últims també havien desenvolupat més capacitat per escapar-se del sistema immune.
- Els resultats de l’estudi acaben de publicar-se a la revista Biomarker Research i justificarien la realització de nous assajos clínics, tant per comprovar si una actuació precoç en el sistema immune evitaria la progressió de la malaltia, com per poder identificar biomarcadors que ajudin a seleccionar aquells pacients amb més risc de progressar.
Barcelona, 12 de juliol de 2021. La leucèmia limfocítica crònica, o LLC, és la leucèmia més comuna en els adults. Aquesta malaltia es caracteritza per l’acumulació de limfòcits leucèmics a la sang, la medul·la òssia i els ganglis limfàtics. Té una evolució molt variable entre els diferents pacients. Així, prop de la meitat dels pacients presenten una malaltia progressiva que fa que requereixin diverses línies de tractament a les quals la malaltia es fa refractària progressivament. Per contra, l’altra meitat dels pacients té una malaltia més indolent, amb necessitat de tractament nul·la o escassa i una supervivència més prolongada.
Fins a dia d’avui es desconeix quins mecanismes impulsen la progressió d’aquesta malaltia, tot i que en l’última dècada s’ha aprofundit molt en la investigació de la seva biologia. Ara, un estudi del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO) apunta que els canvis en el sistema immunològic podrien ser la clau que expliqués per què en alguns pacients la malaltia progressa i en altres no. Els resultats de l’estudi s’han publicat recentment a la revista Biomarker Research.
A l’estudi del VHIO inicialment es va observar que els canvis genètics que es produïen en la malaltia al llarg del temps eren limitats i no recurrents, i que, a més, es donaven només en una petita fracció dels pacients. Això va fer pensar als investigadors que l’evolució de la malaltia no estava impulsada pels canvis genètics principalment. «Ara per primera vegada hem fet una anàlisi longitudinal completa dels processos genètics i immunològics, que ens ha servit per comprovar que els canvis genètics no justificaven la progressió i que, no obstant això, els canvis en el microambient immunològic sí que eren significatius», explica la Dra. Marta Crespo, coordinadora de Recerca Translacional del grup d’Hematologia Experimental del VHIO i una de les autores de l’article, juntament amb el Dr. Francesc Bosch, cap del mateix grup i del Servei d’Hematologia de Vall d’Hebron.
Un sistema immunològic deteriorat n’explicaria la progressió
Per dur a terme aquesta investigació s’han analitzat mostres en el moment de la diagnosi i al llarg del temps, tant de pacients en què la LLC havia progressat com d’aquells en què la malaltia havia romàs estable. Aquesta anàlisi longitudinal s’ha fet en un període de temps ampli, d’entre tres i quatre anys. «Hem buscat quins eren els canvis que s’havien produït respecte de l’hora de la diagnosi, que no estaven associats amb el pas el temps, sinó que suposaven una diferència entre els pacients en què la malaltia havia progressat i aquells que havien romàs estables», afegeix la Dra. Crespo.
Aquest estudi longitudinal ha demostrat que, de manera similar al que s’havia vist en estudis anteriors, les alteracions genètiques no justificaven la progressió, ja que eren aleatòries i es produïen en els dos grups de pacients. «En canvi, quan hem analitzat els canvis en el sistema immunològic, hem començat a identificar algunes diferències que podrien ser la clau que expliqui per què la malaltia acaba progressant en uns pacients i en altres no. Es tracta de canvis tant en les cèl·lules de l sistema immune, que les tornen més disfuncionals, com en les mateixes cèl·lules tumorals, que es tornen més capaces d’escapar-se de la vigilància immunitària», comenta el Dr. Francesc Bosch, que assenyala com aquestes troballes podran servir en el futur per iniciar nous assajos clínics en els quals es vulgui comprovar si una intervenció primerenca sobre el sistema immunològic dels pacients podria prevenir aquesta progressió de la LLC.
D’aquesta manera, en les anàlisis longitudinals que s’han fet sobre els canvis immunològics, s’ha pogut veure que en els pacients en què la malaltia progressava hi havia una acumulació més alta de cèl·lules T CD8+ esgotades de manera terminal que en aquells en què la malaltia era estable. «Aquest major esgotament que hem observat podria estar induït per la interleucina 10, o IL-10, secretada per les cèl·lules tumorals. També hem vist que es produïa un augment en l’expressió d’alguns receptors inhibidors del sistema immune en els pacients amb progressió, com ara PD1, CD244 o CD160», afegeix la Dra. Marta Crespo, que resumeix que tots aquests canvis acaben fent que el sistema immunitari es deteriori més ràpid i que tingui menys capacitat de donar resposta enfront de les cèl·lules malignes, que finalment aconsegueixen escapar-se.
Els resultats de l’estudi proporcionen evidència per donar suport a l’exploració d’intervencions sobre el sistema immune en etapes primerenques de la malaltia amb l’objectiu d’evitar o retardar la progressió clínica de la malaltia; a més, justifiquen la necessitat d’anàlisis més detallades amb cohorts de pacients més grans que ajudin a identificar millor aquells pacients que tenen més probabilitats de progressar poc temps després de la diagnosi.
Referència:
Isabel Jiménez, Bárbara Tazón-Vega, Pau Abrisqueta, Juan C. Nieto, Sabela Bobillo, Carles Palacio-García, Júlia Carabia, Rafael Valdés-Mas, Magdalena Munuera, Lluís Puigdefàbregas, Genís Parra, Anna Esteve-Codina, Clara Franco-Jarava, Gloria Iacoboni, María José Terol, José Antonio García-Marco, Marta Crespo & Francesc Bosch. “Immunological and genetic kinetics from diagnosis to clinical progression in chronic lymphocytic leukemia”. Biomark Res 9, 37 (2021). https://doi.org/10.1186/s40364-021-00290-z
