Un nou fàrmac, inhibidor de BRAF i permeable al cervell, demostra eficàcia preclínica per tractar amb més eficàcia la metàstasi cerebral causada pel melanoma

Dr. Joan Seoane
  • Una recerca del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), que forma part del Campus Vall d’Hebron, publicada a Cancer Research i liderada pel Dr. Joan Seoane amb el suport de l’Associació Espanyola Contra el Càncer, ha demostrat l’eficàcia preclínica d’un fàrmac nou basat en un inhibidor del gen BRAF, el C1a, que pot travessar la barrera hematoencefàlica que protegeix el cervell i aconseguir una activitat antitumoral prolongada en el temps en mostres de pacients amb metàstasi cerebral de melanoma amb mutació BRAF.
  • Els pacients amb aquest tipus de tumor poden presentar, en un percentatge elevat, metàstasi cerebral, una malaltia devastadora, especialment difícil de tractar perquè els tractaments actuals no aconseguien travessar la barrera hematoencefàlica per penetrar al cervell. Aquest nou fàrmac, dissenyat per ser permeable al cervell, funciona millor que els tractaments disponibles actualment amb els inhibidors de BRAF i BRAF/MEK, fins i tot en mostres de pacients la malaltia dels quals ha progressat després del tractament estàndard.
  • Gràcies a la donació de mostres de teixit per part de pacients amb melanoma operats per metàstasis cerebrals, s’han pogut establir models preclínics en què s’ha demostrat la penetració i l’eficàcia del fàrmac. Els nostres resultats han permès posar en marxa un assaig clínic en fase I, que s’està fent a la Unitat de Recerca de Teràpia Molecular del Càncer (UITM) – CaixaResearch, entre d’altres centres.
  • A més, anticipant-se a les resistències que generen els tractaments amb el temps i amb l’objectiu de combatre la progressió de la malaltia després del tractament amb C1a, els investigadors també han desvelat els mecanismes de resistència i han descobert que el tractament combinat amb immunoteràpia prevé la resistència i la recidiva tumoral, i podria ser una alternativa en aquests casos.

Barcelona, ​​9 de juny de 2022– Segons les estadístiques recents, el melanoma maligne és la principal causa de mort per càncer de pell, amb més de 57. 000 casos mortals estimats el 2020 a tot el món. Com que la incidència del melanoma va en augment, la necessitat de desenvolupar tractaments més eficaços i específics per millorar els resultats d’aquests pacients és molt important.

Els pacients amb aquest tipus de tumor poden presentar metàstasi cerebral, una malaltia devastadora, especialment difícil de tractar. En concret, la metàstasi cerebral es detecta entre un 7% i un 20% d’aquests pacients en el moment del diagnòstic i fins al voltant del 70% en fases posteriors de la malaltia.

Encara que la supervivència dels pacients amb melanoma amb mutació BRAF V600E/K ha millorat considerablement en els darrers anys gràcies als tractaments disponibles amb els inhibidors dels punts de control immunitari (ICI) i les combinacions d’inhibidors de BRAF i MEK (BRAFI/ MEKi), com dabrafenib i encorafenib, i binimetinib i trametinib, respectivament, no tots els pacients responen i molts acaben desenvolupant resistència a aquests tractaments. A més, és important destacar que les lesions metastàtiques cerebrals responen molt pitjor al tractament en comparació de les lesions extracranials. Això és degut en part al fet que els fàrmacs no arriben al cervell perquè no poden travessar la barrera hematoencefàlica.

Una recerca publicada a Cancer Research(1), revista de l’Associació Nord-americana per a la Recerca del Càncer (AACR), dirigida pel Dr. Joan Seoane, codirector del Programa de Recerca Preclínica i Translacional del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), amb el suport de l’Associació Espanyola Contra el Càncer, ha demostrat l’eficàcia del C1a, un potent inhibidor de BRAF que pot travessar la barrera hematoencefàlica i penetrar al cervell, i aconsegueix millors resultats en models preclínics que els fàrmacs utilitzats actualment, per la qual cosa podria constituir una via de tractament eficaç per als pacients amb melanoma metastàtic cerebral amb mutació BRAF V600E/K.

Tractament estàndard i compost C1A davant de la barrera hematoencefàlica

«Les nostres recerques han demostrat una activitat sorprenent en models metastàtics cerebrals», afirma el Dr. Joan Seoane, professor investigador d’ICREA i codirector del Programa de Recerca Preclínica i Translacional del VHIO. «El C1a va aconseguir una exposició més eficaç al compartiment cerebral i uns resultats superiors en comparació amb altres inhibidors de BRAF. Els nostres resultats han donat suport a la validació clínica d’aquest nou agent en el marc de les teràpies existents i ja s’estan reclutant pacients per a un assaig clínic que analitzarà aquest compost. Un resultat positiu de l’assaig podria donar una alternativa terapèutica als pacients amb metàstasi cerebral del melanoma», afegeix el Dr. Joan Seoane.

Cerca dels mecanismes de resistència als medicaments contra el càncer

Els tumors amb el temps acaben adquirint resistència als tractaments dirigits. En resposta a aquest fenomen previsible, els investigadors també van estudiar els mecanismes de resistència per ajudar a evitar que el tumor s’escapi de l’acció del C1a, i van intentar identificar una possible estratègia de tractament combinat per prolongar encara més les respostes anticanceroses.

L’anàlisi de tumors que manifestaven una recidiva després de ser tractats amb C1a va demostrar que la reactivació de la MAPK és el principal mecanisme de resistència tant a l’entorn perifèric com al metastàtic cerebral, i que la duplicació del domini de la cinasa BRAF és el factor dominant de la resistència.

«Aquestes aportacions ajudaran a identificar biomarcadors de resposta al tractament i, en última instància, a orientar l´estratificació de pacients als assaigs clínics», afirma la Dra. Ester Bonfill Teixidor, primera coautora d´aquest estudi i membre del Grup d´Expressió Gènica i Càncer del VHIO, liderat per Joan Seoane.

La combinació de C1a amb immunoteràpia podria ser un tractament eficaç quan hi ha resistència al tractament

Per tal d’identificar els mecanismes implicats en la resistència a C1a, es va fer una anàlisi transcriptòmica dels tumors resistents i es va observar l’aparició d’un fenotip inflamatori que indica una implicació clara del sistema immunitari. Tenint en compte que els inhibidors dels punts de control immunitari (ICI) ja s’utilitzen clínicament per tractar el melanoma, els investigadors van explorar un enfocament combinat amb C1a i l’anticòs anti-PD1.

Els resultats van mostrar que el C1a també promou respostes anticanceroses potents quan es combina amb l’anti-PD1 i redueix dràsticament l’aparició de recidives i la resistència al tractament amb C1a. Per tant, la combinació terapèutica del C1a amb el bloqueig dels punts de control immunitari podria donar una esperança nova a aquesta població de pacients.

Aquesta recerca s’ha fet en col·laboració amb altres investigadors del Campus Vall d’Hebron, Roche (Suïssa), l’Institut de Recerca Biomèdica de Bellinzona (Suïssa) i l’Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) de Barcelona.

Aquest projecte ha estat finançat principalment per Loteries i Apostes de l’Estat a través de l’Associació Espanyola Contra el Càncer gràcies al seu suport a la recerca que du a terme el Dr. Joan Seoane al Laboratori d’Expressió Gènica i Càncer del Vall d’Hebron Institut de Oncologia (VHIO).

Referència:

  1. Bonfill-Teixidor E, Iurlaro R, Handl C, Wichmann J, Arias A, Cuartas I, Emmenegger J, Romagnani A, Mangano L, Lorber T, Berrera M, Godfried Sie C, Köchl F, Eckmann J, Feddersen R, Kornacker M, Schnetzler G, Cicuéndez M, Cordero E, Topczewski TE, Ferrés-Pijoan A, Gonzalez J, Martínez-Ricarte F, Muñoz-Couselo E, Tabernero J, Bischoff JR, Pettazzoni P, Seoane J. “Activity and resistance of a brain-permeable paradox breaker BRAF inhibitor in melanoma brain metastasis”. Cancer Res. 18 de mayo de 2022:canres.4152.2021. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-21-4152. Versión EPUB antes de la edición impresa.