- La Dra. Elena Garralda, directora de la Unitat de Teràpia Molecular del Càncer (UITM)-CaixaResearch del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), que forma part del Campus Vall d’Hebron, va ser l’autora sènior d’un treball on es van presentar les dades d’un nou inhibidor de la mutació KRAS G12C, que té una activitat antitumoral prometedora en tumors sòlids avançats molt pretractats.
- Per la seva banda, Maria Alejandra Rezqallah va ser l’autora d’un pòster on es va analitzar l’impacte dels agents epigenètics dirigits a pacients de tumors de glàndules salivals recurrents o metastàtics.
- A més, el Dr. Omar Saavedra va presentar un pòster on s’apuntava la possibilitat de millorar l’estratificació de pacients amb VIGex, una eina desenvolupada al VHIO, a través de l’expressió del gen HLA I.
La recerca del càncer ha permès entendre cada cop més l’àmplia heterogeneïtat d’aquesta malaltia. Això ha permès el desenvolupament de noves teràpies i tractaments que utilitzen les característiques moleculars del tumor com a dianes terapèutiques i que han donat lloc a un gran desenvolupament de la medicina personalitzada. Durant el congrés anual de la Societat Europea d’Oncologia Mèdica (ESMO) que s’ha celebrat a París del 9 al 13 de setembre, han estat diversos els treballs que han avançat en aquesta línia, en què la Unitat de Teràpia Molecular del Càncer (UITM)-CaixaResearch del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO) ha tingut un paper destacat. Els seus investigadors han participat en diferents estudis i també hi han tingut lloc xerrades impartides per la Dra. Elena Garralda, directora de la UITM-CaixaResearch, que va explicar com millorar la inclusió de minories en assajos clínics i també com manejar els càncers de tractament més difícil.
Un nou inhibidor per a KRAS G12C
Fa molt que se sap que les mutacions perjudicials en el gen KRAS inicien el càncer en molts casos, però no ha estat fins a una època més recent que han començat a desenvolupar-se tractaments eficaços per aturar l’activitat que promou el càncer de les proteïnes mutades de KRAS. Una de les mutacions més comunes identificades és KRAS G12C, però per als tumors en etapa avançada que tenen una d’aquestes mutacions les opcions de tractament són limitades.
Una nova opció és GDC-6036, un inhibidor oral que bloqueja la proteïna generada pel gen mutat, cosa que inactiva la seva senyalització. «En múltiples models preclínics s’ha vist que aconsegueix una forta inhibició del creixement tumoral en una gran varietat de tipus de tumors, i és més potent i selectiu que altres inhibidors com ara sotorasib o adagramib», explica la Dra. Elena Garralda, directora de la UITM-CaixaResearch, que va ser l’autora sènior d’un assaig clínic de fase Ia per avaluar la seguretat i la dosi més adequada d’aquest nou fàrmac, els resultats del qual ha presentat a ESMO[1].
Per dur a terme aquest assaig es va comptar amb 14 pacients amb tumors sòlids avançats o metastàtics mutants en el gen KRAS G12C, excepte de càncer de pulmó de cèl·lules no petites i càncer colorectal, ja que aquests es van incloure en un altre estudi. Tots aquests pacients havien rebut una mitjana de dos tractaments previs contra el càncer, per la qual cosa eren pacients amb poques alternatives terapèutiques i molt pretractats. «Hem observat que la toxicitat generada pel nou fàrmac és limitada i que els esdeveniments adversos són manejables, ja sigui mitjançant medicació o bé modificant la dosi. I també hem vist una activitat antitumoral prometedora», afegeix la Dra. Garralda.
En concret, es va veure una taxa de resposta objectiva del 14%. Encara que pugui semblar una dada menor, s’han de tenir en compte les característiques dels pacients que van participar a l’assaig, que fan molt difícil aconseguir millors taxes de resposta atès que ja havien progressat en diversos tractaments. «Són pacients, a més, que ara mateix no compten amb alternatives i aquest nou fàrmac els obre una nova porta prometedora», afegeix la Dra. Garralda, que assenyala com s’han posat en marxa altres estudis amb GDC-6036 que busquen avaluar-ne la utilitat en combinació amb altres tractaments com el docetaxel en pacients de càncer de pulmó de cèl·lules no petites.
El paper dels tractaments epigenètics en tumors de les glàndules salivals
La major part dels tumors de glàndula salival corresponen a histologies benignes, i hi són molt menys freqüents els tumors malignes, els quals, actualment, encara no compten amb teràpies convencionals aprovades.
Els darrers anys els avenços en les tècniques de seqüenciació han permès estudiar i comprendre aquest tipus de tumors i s’ha pogut veure que en general es tracta d’un càncer amb una baixa càrrega mutacional, encara que amb mutacions recurrents en modificadors epigenètics, la qual cosa ha motivat l’estudi dirigit d’agents reguladors epigenètics en aquest tipus de tumor.
A ESMO s’han presentat les dades d’una anàlisi duta a terme per Maria Alejandra Rezqallah, investigadora de la UITM-CaixaResearch, on s’ha volgut estudiar quin és l’impacte d’aquests fàrmacs epigenètics en aquests pacients[2]. «Hem comptat amb un total de 17 pacients amb mutacions epigenètiques tractats de manera dirigida amb fàrmacs reguladors epigenètics, una de les poblacions més àmplies tractades amb aquests fàrmacs ja que són tumors molt rars, i els hem comparat amb els resultats obtinguts en 34 pacients més sense mutacions epigenètiques tractats també amb aquest tipus de fàrmacs», explica la mateixa Rezqallah.
Les dades obtingudes van mostrar que no hi ha diferències en la supervivència general des del diagnòstic entre els pacients que presenten mutacions en gens epigenètics i els que no. «El que sí que observem és que els pacients amb alteracions epigenètiques que van rebre un tractament dirigit amb fàrmacs reguladors epigenètics aconseguien certa millora en la supervivència lliure de progressió, passant dels 10,2 als 18,8», afegeix María Alejandra Rezqallah, que finalitza assenyalant que això justificaria en un futur noves recerques que analitzin l’impacte en la malaltia d’administrar agents epigenètics dirigits aparellats amb les alteracions genòmiques corresponents.
La combinació d’expressió d’HLA I i VIGex
El gran desenvolupament de la immunoteràpia per al tractament del càncer dels darrers anys ha motivat la necessitat de desenvolupar biomarcadors precisos que serveixin per identificar quins pacients tenen més probabilitats de respondre als tractaments. Un consens generalitzat sobre aquesta qüestió ha plantejat que la inflamació del tumor és, en general, un biomarcador adequat. El problema està en el fet que, a través de l’anàlisi de l’ADN tumoral, no es pot fer un mesurament d’aquesta inflamació. Pensant com poder resoldre aquesta dificultat, l’equip del laboratori de Genòmica del Càncer, liderat per la Dra. Ana Vivancos, del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), va desenvolupar una nova eina que permet saber si un tumor està inflamat mitjançant una signatura d’expressió gènica que permet mesurar el grau d’activació dels gens implicats en la resposta immune o “inflamació del tumor”: VIGex.
Durant el congrés d’ESMO, un pòster[3] presentat pel Dr. Omar Saavedra, investigador de la UITM-CaixaResearch, va proposar explorar la possibilitat de combinar la categorització amb VIGex, que classifica les mostres tumorals com a calentes, fredes intermèdies i fredes, juntament amb la expressió del gen HLA I. «El que hem vist és que aquests nivells d’expressió poden ajudar a segregar encara més els resultats en pacients amb mostres de tumor categoritzades com a intermèdies fredes. Si la puntuació HLA I pot afegir poder predictiu als biomarcadors d’immunoteràpia ja aprovats, mereix una recerca més extensa», va assenyalar el Dr. Omar Saavedra.
Referències:
[1] Patel M, Lee J, De Miguel MJ, Burns T, Falcon Gonzalez A, Kim TW, Krebs MG, Prenen H, Shacham Shmueli E, Desai J, Lorusso P, Sacher A, Choi Y, Dharia N, Lin MT, Mandlekar S, Royer-Joo S, Schutzman JL, Garralda E. “Phase Ia study to evaluate GDC-6036 monotherapy in patients with solid tumors with a KRAS G12C mutation”. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S197-S224. DOI: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.07.588
Detalls de la sessió al Congrés 2022 de l’ESMO:
Mini Oral session: Developmental therapeutics
Data: dilluns 12 de setembre
Hora: 16.30 – 18.00
459MO – Phase Ia study to evaluate GDC-6036 monotherapy in patients with solid tumors with a KRAS G12C mutation
Presenta: Manish Patel (Nashville, United States of America)
Hora: 17.20 – 17.25
[2] Rezqallah Aron MA, Hernando-Calvo A, Galvao de Aguiar V, Saavedra Santa Gadea O, Assaf Pastrana JD, Lostes Bardaji MJ, Rojas Laimito KI, Aguilar Izquierdo S, Berché R, Tian T, Bescós C, Lorente J, Giralt J, Temprana-Salvador J, Alberola M, Dienstmann R, Felip E, Garralda E, Vieito Villar M, Braña I. “Genomic alterations in epigenetic modifiers and response to epigenetic-targeted agents (ETAs) in patients (pts) with recurrent/metastatic (R/M) salivary gland tumours (SGTs)”. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S295-S322. https://doi.org/10.1016/annonc/annonc1056
[3] O. Saavedra Santa Gadea M. Vila Casadesus O. Mirallas A.H. Calvo F.J. Ros Montana I. Baraibar Argota C. Suarez Rodriguez A. Oberoi R. Morales Barrera P. Iranzo Gomez G. Alonso I. Brana A. Cabrera Navarro E. Hernández-Illán M. Vieito Villar M.E. Elez Fernandez M. Gonzalez Rodriguez E. Felip E. Garralda A. Vivancos. 126P “The HLA I composite score and VHIO immune gene-expression signature (VIGex) as selection tools to explore the tumor microenvironment (TME) in patients (pts) treated with immunotherapy (IT)”. Annals of Oncolgy (2022) 33 (suppl_7): S595. DOI: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.07.158
