Una anàlisi post-hoc de l’assaig PROfound, liderada pel Dr. Joaquin Mateo, cap del Grup de Recerca Traslacional en càncer de pròstata del VHIO i oncòleg mèdic de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron ha demostrat que la monoteràpia amb olaparib va millorar la supervivència lliure de progressió radiogràfica i la supervivència general comparat amb un segon tractament hormonal en pacients amb càncer de pròstata metastàtic resistent a la castració amb alteracions BRCA la malaltia de les quals havia progressat després de rebre un primer tractament hormonal. Els resultats s’han publicat a la revista Journal of Clinical Oncology.
Càncer de pròstata metastàtic resistent a castració
El càncer de pròstata és el segon càncer més diagnosticat a Espanya, el primer en homes, amb una estimació de 29.000 casos nous el 2023, segons dades de la SEOM. En l’actualitat, la immensa majoria es diagnostica en estadis inicials i és curable mitjançant tècniques de cirurgia, radioteràpia o braquiteràpia amb teràpia hormonal i sense. Tot i això, una proporció d’aquests tumors són resistents a la teràpia hormonal o castració i acaben desenvolupant metàstasi. A més, un 10% dels casos es diagnostiquen ja en estadis avançats i de metàstasi, ja sense opcions de cirurgia o radioteràpia.
“Tot i que hi ha múltiples opcions de tractament per als pacients amb càncer de pròstata metastàtic resistent a la castració, els resultats continuen sent deficients, i els assaigs clínics informen una mitjana de supervivència general d’aproximadament 3 anys després del diagnòstic i l’esperança de vida a la pràctica. real és més propera als 2 anys” explica el Dr. Joaquin Mateo, primer autor de l’estudi. “Per tant, cal desenvolupar noves estratègies, inclosos els enfocaments de medicina de precisió, per tractar aquests pacients”.
Alteracions als gens de recombinació homòloga de reparació de l’ADN
Entre el 20 i el 25% dels pacients amb càncer de pròstata metastàtic resistent a castració tenen alteracions en gens associats a reparació de danys a l’ADN per recombinació homòloga; entre aquestes alteracions les més freqüents són al gen BRCA2 (7-12% dels pacients).
PROfound va ser un assaig obert, aleatoritzat de fase III que comparava olaparib amb abiraterona o enzalutamida a elecció dels metges en pacients amb càncer de pròstata metastàtic resistent a castració alteracions en algun dels gens coneguts de reparació de danys a l’ADN que havien experimentat progressió de la malaltia amb un agent hormonal de darrera generació. Els resultats d’aquest assaig van portar a l’aprovació de l’olaparib per part de l’Agència d’Administració d’Aliments i Drogues dels Estats Units (la FDA per les sigles en anglès) per a aquests pacients.
“Hem observat en diferents assaigs clínics previs amb inhibidors de PARP que la resposta i la durada d’aquesta eren diferents si el pacient allotjava mutacions a BRCA” explica el Dr. Mateo “per això vam decidir aprofundir més en els resultats de PROFound”.
A l’assaig hi van participar 387 pacients, 160 presentaven alteracions a BRCA (13 a BRCA1, 128 a BRCA2 i 19 a BRCA1 i/o BRCA2 i en algun altre gen). En el global de pacients amb mutacions a BRCA, la supervivència lliure de progressió radiogràfica, és a dir, el temps que passa des de l’inici del tractament fins que es pot observar la progressió del tumor a través d’una radiografia, va ser de 9,8 mesos amb olaparib davant de 3 mesos al grup control. Aquesta millora es va incrementar en el grup que només tenia alteracions a BRCA2 on la mitjana de supervivència lliure de progressió radiogràfica va ser de 10,8 mesos en els pacients tractats amb olparib davant de 3,5 mesos en el grup control.
Respecte a la supervivència general va ser de 20,1 mesos de mitjana en els pacients amb mutacions a BRCA tractats amb olaparib i de 14,4 mesos en els pacients tractats amb abiraterona o enzalutamida.
Les millores s’observaven tant si les mutacions de BRCA eren hereditàries o apareixien de forma espontània “això indica que la resposta a olaparib no sembla veure’s afectada per quan la mutació ha aparegut al tumor, cosa que pot ser rellevant a l’hora de planificar el tractament. En tot cas, l’origen de la mutació sí que és important respecte al maneig del pacient per identificar el risc de càncer hereditari a la família”.
Tot i l’avenç que pot suposar per a la medicina de precisió predir que els pacients amb mutacions a BRCA tindran més possibilitats de respondre a olaparib, segons el Dr. Mateo no tots els pacients d’aquest perfil genètic responen al fàrmac i les respostes poden ser molt diferents en cada cas.
“Hem observat que alguns pacients responen durant uns quants mesos i d’altres durant més de dos anys. Seguir investigant i entendre què hi ha darrere d’aquestes diferències ens permetrà definir millor les poblacions que es beneficiaran més d’aquest tractament”, conclou el Dr. Joaquin Mateo.
Referència
Mateo J, de Bono JS, Fizazi K, Saad F, Shore N, Sandhu S, Chi KN, Agarwal N, Olmos D, Thiery-Vuillemin A, Özgüroğlu M, Mehra N, Matsubara N, Young Joung J, Padua C, Korbenfeld E, Kang J, Marshall H, Lai Z, Barnicle A, Poehlein C, Lukashchuk N, Hussain M. Olaparib for the Treatment of Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer and Alterations in BRCA1 and/or BRCA2 in the PROfound Trial. J Clin Oncol. 2023 Nov 14:JCO2300339. doi: 10.1200/JCO.23.00339. Epub ahead of print. PMID: 37963304.
