El nostre grup estudia la funció dels canvis cromosòmics a gran escala coneguts com a alteracions en el nombre de còpies (CNAs, per les seves sigles en anglès). Combinen estratègies d’enginyeria genòmica d’última generació per descobrir els mecanismes mitjançant els quals les CNAs permeten que les cèl·lules canceroses es propaguin i resisteixin a les teràpies. Ens interessa especialment el paper d’aquestes alteracions en la vigilància immunitària, l’heterogeneïtat tumoral i l’evolució del genoma del càncer. El nostre objectiu a llarg termini és comprendre la complexa biologia de les CNAs per identificar noves estratègies terapèutiques que ataquin les cèl·lules amb aquestes aberracions cromosòmiques.

Els càncers sorgeixen a través d’alteracions genètiques i epigenètiques que impulsen la transformació de cèl·lules individuals en tumors malignes. Entre els canvis genètics més freqüents observats en el càncer hi ha les CNAs. Com el seu nom indica, les CNAs modifiquen quantes còpies de regions específiques de l’ADN té una cèl·lula cancerosa. És important destacar que algunes CNAs s’associen amb mals resultats clínics, i tanmateix, encara no sabem com canvien les propietats de les cèl·lules tumorals. Per comprendre millor la funció d’aquestes alteracions, el nostre laboratori combina models in vivo de càncer amb MACHETE, una nova tècnica per generar CNAs.

Els nostres treballs anteriors es van centrar a estudiar la co-deleció d’un grup de 17 interferons de tipus I vinculats als gens supressors de tumors CDKN2A/B. Fent servir MACHETE (Molecular Alteration of Chromosomes with Engineered Tandem Elements), vam demostrar que la pèrdua combinada del grup d’interferons i dels supressors de tumors conduïa a l’evasió immune, la metàstasi i una menor resposta a la immunoteràpia en comparació amb les delecions només de CDKN2A/B (Barriga, Tsanov et al. 2022). Aquest estudi il·lustra la complexa biologia de les CNAs i subratlla la necessitat d’enfocaments de modelatge precisos per dilucidar les conseqüències biològiques d’aquestes alteracions. També vam publicar recentment un article de protocol (Barriga i Lowe, 2024), per facilitar la implementació de MACHETE en laboratoris interessats a generar delecions genòmiques de mida megabase. En una perspectiva més àmplia, les CNAs tenen una lògica operativa única basada en canvis en la dosi gènica i en la topologia de l’ADN, que busquem explorar amb més profunditat.

Més enllà de la nostra feina sobre CNAs, també estem desenvolupant noves eines genètiques combinatòries per disseccionar els complexos estats cel·lulars in vitro i in vivo.