El Laboratori d’expressió gènica i càncer de VHIO, en col·laboració amb els serveis d’oncologia mèdica i neurocirurgia de l’Hospital Vall d’Hebron i l’Institut de Recerca Vall d’Hebron, ha descobert recentment un nou mecanisme molecular que regula la proliferació i diferenciació de les anomenades cèl·lules iniciadores del glioma (GICs) en tumors cerebrals. Aquestes cèl·lules podrien ser les responsables de la iniciació i recurrència dels tumors i en alguns casos de la resistència als tractaments. El factor de creixement transformant-ß (TGF-ß) és l’encarregat de regular aquest mecanisme mitjançant la inducció de la renovació de les GICs a través d’un gen, LIF, que està implicat directament en aquest procés de proliferació. Els resultats de l’estudi, dirigit per l’investigador ICREA de VHIO Joan Seoane i publicat a la revista Cancer Cell, representen un pas endavant en la recerca de tractaments anti-glioma.
Atac a les cèl·lules iniciadores
Recentment s’ha descobert una similitud important entre les cèl·lules mare i una subpoblació de les cèl·lules que formen el glioma, un tipus de tumor cerebral que en el seu estat més greu (glioblastoma multiforme) és encara virtualment incurable. La semblança d’aquests dos tipus cel·lulars es basa en el fet que són poc diferenciats i alhora presenten molta plasticitat i capacitat per diferenciar-se cap a diferents tipus cel·lulars. Tanmateix, mentre les cèl·lules mare normals participen en la regeneració i reparació del teixit sa, les cèl·lules mare tumorals són les responsables de la iniciació dels tumors.
Aquestes cèl·lules tumorals tan semblants a les cèl·lules mare són precisament les GICs, anomenades així perquè s’ha vist que podrien ser elles les responsables de l’origen del tumor cerebral (i probablement d’altres tumors), així com de la seva progressió i recurrència. Les cèl·lules secundàries que es deriven a partir d’elles, en canvi, no tindrien aquesta responsabilitat. Tanmateix, els mètodes clàssics de tractament oncològic, quimioteràpia i radioteràpia, actuen sobre aquestes segones cèl·lules i no sobre les GICs, més resistents i que verdaderament originen el tumor. Com que s’està atacant a les cèl·lules filles, normalment el tumor acaba recidivant.
Ambdues troballes recents, tant l’existència de les GICs com les mancances detectades en els tractaments clàssics, han culminat amb nous estudis centrats en els mecanismes moleculars que regulen aquestes cèl·lules mare o iniciadores. Els nous coneixements permetrien dissenyar noves teràpies que ataquin directament les cèl·lules mare dels gliomes.
De pacients a ratolins
Per entendre com es regula la biologia d’aquestes cèl·lules mare, és a dir, què determina que aquestes generin noves cèl·lules mare o cèl·lules diferenciades quan proliferen (fet molt important perquè és el que determina l’aparició d’un tumor), el grup de Joan Seoane va estudiar mostres tumorals directament de pacients de l’Hospital Vall d’Hebron. Es van aïllar les cèl·lules mare d’aquests tumors, es van fer créixer in vitro i es van injectar a ratolins immunodeprimits, de manera que es va reproduir el mateix tumor al cervell dels ratolins. Es va estudiar en aquests tumors el paper del factor TGF-ß, ja conegut per diversos estudis previs per la seva implicació en la proliferació del càncer. El mateix grup de Seoane va descobrir l’any 2007 que el paper del TGF-ß en el glioma era molt important, ja que es troba hiperactiu en molts d’ells. Aquesta alta activitat és, a més, un factor de mal pronòstic (redueix la supervivència).
Amb aquest coneixement previ, els investigadors es van preguntar quin era el paper d’aquest factor en la població de les cèl·lules responsables de l’origen del tumor, les GICs, de manera que van tractar les cèl·lules aïllades dels pacients amb TGF-ß per tractar de donar resposta a l’interrogant. Els resultats van mostrar, efectivament, que la via augmentava la proliferació de cèl·lules mare no diferenciades i que, a més, eren més oncogèniques. En resum, que el TGF-ß augmentava la renovació d’aquestes cèl·lules mare a la vegada que inhibia la seva diferenciació.
Els investigadors van voler anar més enllà, i posteriorment van tractar d’esbrinar el mecanisme d’acció d’aquesta via mitjançant la identificació dels gens que es regulen en el procés. Entre els gens detectats mitjançant microarrays de DNA s’hi va trobar un vell conegut normalment utilitzat per al cultiu de cèl·lules mare, el gen LIF. Com que anteriorment ja s’havia descrit que aquest augmenta la proliferació de cèl·lules mare embriòniques, els investigadors van creure que era molt possible que estigués mediant la renovació cel·lular. Efectivament, quan es va bloquejar l’acció de LIF, el TGF-ß ja no va ser capaç d’induir la capacitat de proliferació de les cèl·lules mare.
Importants implicacions
En l’actualitat ja s’estan usant inhibidors del TGF-ß en assajos clínics de l’Hospital Vall d’Hebron. Els descobriments descrits apunten a que aquests inhibidors podrien ser efectius contra les cèl·lules mare i contra la recurrència dels càncers. Així mateix, aquesta troballa obre la llum a una nova diana terapèutica i a nous possibles fàrmacs, ja que el bloqueig de LIF també podria bloquejar la capacitat de proliferació d’aquestes cèl·lules.
Tot i que els investigadors s’han centrat en el tipus tumoral cerebral, ja que l’heterogeneïtat dels tumors obliga a concretar per després generalitzar, si el mecanisme funciona és molt probable que la troballa es pugui extrapolar, en un futur, a d’altres tumors. De fet, hi ha molts tumors humans, no només el glioma, en què s’ha detectat molta activitat LIF. En aquests pacients, LIF podria estar regulant també la renovació de les cèl·lules mare tumorals.
