- El ipatasertib disminueix els nivells d’activació de la via de senyalització d’Akt en pacients que ja no responen a les teràpies anticàncer estàndard
- La majoria dels pacients tractats amb ipatasertib presenten bona tolerància al tractament
Els resultats del primer assaig clínic de fase I realitzat en humans amb el fàrmac ipatasertib (GDC-0068) han estat publicats aquest mes a la revista Cancer Discovery*. El desenvolupament inicial d’aquest fàrmac de la companyia nord-americana Genentech, Inc s’ha dut a terme en dos centres espanyols – el Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO) dirigit pel Dr. Josep Tabernero, i el Institut de Recerca Biomèdica de València (INCLIVA).
Aquesta investigació posa en evidència que el ipatasertib és un fàrmac segur per al seu ús en el tractament de tumors sòlids en humans, estableix la dosi a la qual s’han de tractar els pacients i determina l’eficàcia preliminar del fàrmac. En base als resultats d’aquest estudi, el fàrmac ha seguit el seu desenvolupament clínic i actualment s’està testant en estudis fase II en tumors d’origen digestiu, mama i pròstata.
El ipatasertib és una molècula petita que bloqueja la forma activa o fosforilada de la proteïna AKT. La via de senyalització d’Akt es troba freqüentment activada en una gran varietat de càncers, ja que és una via necessària per a la supervivència de les cèl·lules canceroses. “Fins a dia d’avui, el bloqueig de AKT ha suposat un repte per a la comunitat científica a causa de que els fàrmacs que s’utilitzen no només inhibeixen la forma activa de la proteïna sinó que també anul·len la forma inactiva, afectant així tant a cèl·lules sanes com tumorals . L’ús d’ipatasertib suposa un avantatge clínica sobre altres inhibidors, ja que actua exclusivament sobre les cèl·lules que tenen la proteïna AKT fosforilada, és a dir sobre les cèl·lules tumorals,”explica la Dra. Cristina Saura, primera coautora del treball i investigadora principal del Grup de càncer de Mama i Melanoma del VHIO i Cap de la Unitat de Mama de l’Hospital Universitari Vall D’Hebron.
Un total de 52 pacients amb tumors sòlids diversos (càncer de pròstata, mama o colorectal metastàtic entre d’altres) van rebre diferents dosis de ipatasertib durant cicles de 21 dies de tractament seguits de 7 dies de descans. Tot i que en el 92% dels casos els pacients van experimentar almenys un esdeveniment advers relacionat amb el tractament amb ipatasertib, la majoria d’aquests símptomes van ser lleus, amb el que les molèsties provocades pel fàrmac van poder sortir-se’n amb tractament convencional o ajustos de dosis i els pacients van continuar amb el tractament. Els efectes adversos més freqüents derivats del tractament van ser: diarrees, nàusees, astènia, hiperglicèmia, pèrdua de gana, rash o vòmits.
L’assaig de la seguretat i la tolerància d’aquest fàrmac en humans ha estat possible gràcies a la investigació prèvia que l’equip del Dr. Tabernero havia desenvolupat per determinar l’efecte anticancerigen de l’ipatasertib en models preclínics tant amb línies cel·lulars com amb xenografts derivats de pacients. “Les dosis a les quals el ipatasertib és eficaç en els nostres models preclínics es correlacionen amb les dosis terapèutiques que hem pogut determinar en humans en aquesta fase preliminar de l’assaig clínic,” afegeix el Dr. Tabernero. “A més, els estudis preclínics que hem realitzat han demostrat que una elevada activació de la via de AKT pot predir la sensibilitat que tindran els tumors enfront del ipatasertib”.
Segons la informació disponible a les històries clíniques, el 81% dels pacients enrolats en l’assaig clínic van presentar la via d’Akt activada, tant per la pèrdua de funció de PTEN com per mutacions en PIK3CA i AKT. En aquest sentit, els investigadors han desenvolupat un exhaustiu estudi farmacodinàmic en el qual mitjançant biòpsies dels pacients, han demostrat que l’expressió de múltiples gens diana de la via d’Akt es troba disminuïda d’una forma dosi-dependent i com a conseqüència de la unió del ipatasertib a la forma activa de AKT. Els pacients amb la via d’Akt activada van ser els que millor van respondre al tractament amb ipatasertib.
La investigació realitzada per l’equip del VHIO i els seus col·laboradors mostra que el ipatasertib posseeix activitat antitumoral, ja que el tractament va aconseguir estabilitzar la malaltia en el 30% dels pacients.
La potent modulació que exerceix el ipatasertib sobre la via de senyalització d’Akt en pacients amb tumors sòlids resistents als tractaments estàndard és de gran rellevància clínica donada la seva favorable tolerància i seguretat. Per això, actualment estan en marxa diversos estudis clínics fase II que intenten potenciar encara més l’activitat de ipatasertib en combinació amb quimioteràpia i que permetran conèixer si el ipatasertib ofereix una finestra terapèutica més àmplia que els tractaments aprovats actuals en algun subgrup de pacients.
###
*A First-in-Human Phase I Study of the ATP-Competitive Akt Inhibitor Ipatasertib (GDC-0068) Demonstrates Robust and Safe Targeting of Akt in Patients with Solid Tumors. Cristina Saura, Desamparados Roda, Susana Roselló, Mafalda Oliveira, Teresa Macarulla, José Alejandro Pérez-Fidalgo, Rafael Morales-Barrera, Juan Manuel Sanchis-García, Luna Musib, Nageshwar Budha, Jin Zhu, Michelle Nannini, Wai Y. Chan, Sandra M. Sanabria Bohórquez, Raymond D. Meng, Kui Lin, Yibing Yan, Premal Patel, José Baselga, Josep Tabernero and Andres Cervantes. Cancer Discov. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-16-0512. 21 November 2016.
