- En la majoria dels tumors de l’estroma gastrointestinal o GIST hi ha una mutació oncogènica en un receptor tirosina cinasa, que pot ser en el gen KIT o en el gen PDGFRA, per la qual cosa s’han desenvolupat inhibidors que n’han revolucionat el tractament.
- Tot i tenir un bon funcionament inicial, molts tumors acaben desenvolupant una resistència a aquests fàrmacs inhibidors.
- Un estudi dirigit pel Dr. César Serrano, que ha analitzat models in vitro i in vivo clínicament representatius i mostres de pacients amb GIST, ha descobert que la proteïna FBXO32 està involucrada en la resistència.
- El treball ha estat publicat recentment a la revista Oncogene.
Barcelona, 20 d’octubre de 2021.- Els tumors de l’estroma gastrointestinal o GIST són un tipus de sarcoma poc freqüent. En els darrers anys se n’ha vist revolucionat el tractament amb el desenvolupament de fàrmacs inhibidors de KIT i PDGFRA, dos gens que es troben alterats en prop del 85% d’aquests tumors. Malgrat que té un bon funcionament inicial, molts d’aquests tumors acaben generant resistència a aquests tractaments. Un treball liderat pel Dr. César Serrano, cap del Grup de Recerca Translacional del Sarcoma del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), que acaba de publicar-se a la revista Oncogene, ha aprofundit en les possibles causes d’aquestes resistències.
«Algunes cèl·lules tumorals són capaces de sobreviure als tractaments amb inhibidors gràcies a algunes adaptacions. La seva supervivència es troba a l’origen de les resistències que després es generen i hem volgut investigar quins són aquests mecanismes involucrats en l’adaptació terapèutica dels tumors», explica el Dr. César Serrano, que per fer-ho ha treballat tant amb models in vitro com in vivo clínicament representatius, així com amb mostres de pacients amb GIST.
FBXO32, una proteïna relacionada amb l’atròfia muscular
A través de screenings farmacològics i d’estudis de seqüenciació massiva, l’equip que dirigeix el Dr. César Serrano va estudiar múltiples gens relacionats amb la via de KIT, la principal molècula implicada en els tumors GIST. D’entre totes les que es van identificar, n’hi ha un que va cridar especialment l’atenció de l’equip: FBXO32 o atrogina-1. «Aquesta proteïna se sap que és el principal causant de l’atròfia muscular quan es troba sobreexpressada. Tenint en compte que els GIST tenen un origen muscular, vam pensar que podia haver-hi una connexió i vam decidir aprofundir més en aquesta direcció», explica el Dr. César Serrano.
Tot i que l’atrogina-1 és una proteïna ben coneguda en relació amb l’atròfia muscular, en el context del càncer no ha estat gaire investigada. El treball dut a terme al laboratori amb els diferents models ha permès veure com, inhibint el gen KIT, es produeix un augment significatiu d’atrogina-1. «Aquesta sobreexpressió és un mecanisme de supervivència específic de les cèl·lules GIST, que va permetre l’adaptació a la inhibició adreçada a KIT mitjançant l’evasió de l’apoptosi o mort cel·lular a través de la inactivitat cel·lular», afegeix el Dr. César Serrano. En conjunt, tots els estudis duts a terme en aquest treball han comportat la identificació de l’atrogina-1 com a factor indispensable per a l’adaptació als tractaments de GIST, la seva regulació i la seva funció biològica.
Actualment no hi ha cap fàrmac dissenyat específicament per a la inhibició de l’atrogina-1. No obstant això, sí que hi ha tractaments que permeten aconseguir-ho actuant sobre el nivell de regulació immediatament superior, la via de senyalització de les ubiquitines, que al seu torn s’emmarca en el sistema del proteosoma. D’aquesta manera es van dur a terme estudis in vitro i in vivo per demostrar l’eficàcia de la combinació d’imatinib –el tractament habitual dels GIST– amb TAK-243, l’únic inhibidor específic d’ubiquitines. «Vam comprovar que, combinant aquests dos fàrmacs, s’aconseguia evitar l’adaptació al tractament on intervenia l’atrogina-1, incrementant la mort de les cèl·lules tumorals d’una manera molt significativa. Això indica que aquesta podria ser una via important per maximitzar l’efecte dels fàrmacs actuals», conclou el Dr. Serrano
Referencia:
Alfonso García-Valverde, Jordi Rosell, Sergi Sayols, David Gómez-Peregrina, Daniel F. Pilco-Janeta, Iván Olivares-Rivas, Enrique de Álava, Joan Maurel, Jordi Rubió-Casadevall, Anna Esteve, Marta Gut, Claudia Valverde, Jordi Barretina, Joan Carles, George D. Demetri, Jonathan A. Fletcher, Joaquín Arribas & César Serrano. “E3 ubiquitin ligase Atrogin-1 mediates adaptive resistance to KIT-targeted inhibition in gastrointestinal stromal tumor”. Oncogene (2021). https://doi.org/10.1038/s41388-021-02049-0
