Els assajos de fase I tenen una gran transcendència. Suposen un pas important, perquè traslladen des de la recerca preclínica nous fàrmacs i tractaments que comencen a utilitzar-se en pacients, i són utilitzats tant per garantir-ne la seguretat com per establir les dosis adequades per a propers assajos. Tot i això, l’evolució dels darrers anys, amb el gran desenvolupament de les teràpies dirigides i la immunoteràpia, ha motivat que calgui revisar i proposar nous protocols per dur-los a terme.
Amb aquest objectiu, acaba de publicar-se a la revista Annals of Oncology una nova guia en la redacció de la qual han participat els principals investigadors de nous fàrmacs del món, entre ells la Dra. Elena Garralda, directora de la Unitat de Teràpia Molecular del Càncer (UITM) ) – CaixaResearch del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), en què es posa un èmfasi especial en la necessitat de desenvolupar un nou concepte de dosi recomanada que s’allunya del paradigma de la dosi màxima tolerada.
«Durant més de set dècades, la dosificació de les teràpies contra el càncer s’ha guiat per paradigmes utilitzats per al desenvolupament dels primers fàrmacs citotòxics en el context de neoplàsies malignes hematològiques agressives, en què hi havia una relació clara entre la dosi i l’eficàcia, la finestra terapèutica era relativament petita i era apropiat errar pel costat de les dosis més altes atès que els pacients tenien sovint una malaltia quimiosensible que progressava ràpidament», explica la mateixa Dra. Garralda.
Tot i això, aquest panorama s’ha vist substancialment modificat en els últims anys. Actualment molt poques teràpies noves contra el càncer en desenvolupament són agents citotòxics i ha quedat clar que la suposició que la dosi òptima per a una teràpia dirigida o per a un anticòs monoclonal no és necessàriament la dosi màxima tolerada. «A més, la dosificació basada en aquesta dosi màxima tolerada sovint dona com a resultat una morbiditat innecessària i, el que és més preocupant, una toxicitat que fins i tot pot ser fatal. A tot això s’hi afegeix que, per a algunes teràpies basades en proteïnes, com els anticossos monoclonals, és possible que en els assajos de fase 1 mai no arribi a assolir-se la dosi màxima tolerada», continua la directora de la UITM-CaixaResearch.
Per tot això, la pràctica actual de definir una única dosi màxima tolerada basada únicament en la toxicitat dels assajos d’expansió de dosis de fase 1, especialment aquells en què es proven teràpies dirigides i immunoteràpia, ja no és apropiat i seria més convenient definir diverses dosis o un rang de dosi, per poder fer servir en posteriors assajos de fase 2 i 3. «Aquesta dosificació no optimitzada pot donar com a resultat una morbiditat inacceptable, que es pot traduir en retards en l’aprovació de noves teràpies necessàries, la necessitat d’haver de repetir certs assajos o fins i tot abandonar el desenvolupament de nous fàrmacs potencialment eficaços», continua explicant la Dra. Garralda, que afegeix que tot això fa necessari que es facin modificacions en l’estratègia actual per definir una dosi adequada. El resultat de tot això són les recomanacions que ara s’han publicat a Annals of Oncology.
Referència:
D. Araujo, A. Greystoke, S. Bates A. Bayle, E. Calvo, L. Castelo-Branco, J. de Bono, A. Drilon, E. Garralda, P. Ivy, I. Melero, G. Pentheroudakis, J. Petrie, R. Plummer, S. Ponce, S. Postel- Vinay, L. Siu, A. Spreafico, A. Stathis, N. Steeghs, C. Yap, T.A. Yap, M. Ratain, L. Seymour. “Oncology Phase I Trial Design and Conduct: Time for a Change MDICT Guidelines 2022”. Annals of Oncology. Published:September 28, 2022 DOI: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.09.158
