La mutació BRAFV600E és l’alteració més freqüent a l’oncogen BRAF i està present en múltiples tipus de tumors, amb una freqüència variable, cosa que provoca l’activació de BRAF i la proliferació, invasió i disseminació de cèl·lules tumorals. En el càncer colorectal metastàtic aquesta mutació es dona en un 10% dels pacients i s’associa amb un mal pronòstic; no obstant això, la inhibició de BRAF com a monoteràpia ha produït una activitat clínica deficient en pacients amb càncer colorectal metastàtic, per la qual cosa cal buscar noves estratègies terapèutiques per a aquests pacients.
En una editorial publicada a la secció News & Views la revista Nature Medicine, el Dr. Josep Tabernero, cap del Servei d’Oncologia Mèdica de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron i director del VHIO, la Dra. Elena Élez, oncòloga mèdica de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron i cap del Grup de Recerca en Càncer Colorectal del VHIO i el Dr. Javier Ros, oncòlegs mèdic de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron i investigador del Grup de Recerca en Càncer Colorectal del VHIO, fan una revisió sobre les noves estratègies combinades per càncer colorectal metastàtic amb mutacions a BRAF.
“Els darrers anys, l’avenç més important en el panorama terapèutic del càncer colorectal metastàtic amb mutacions a BRAF ha estat l’assaig de fase III BEACON” explica la Dra. Elena Élez. “Aquest assaig va demostrar la superioritat d’encorafenib (un inhibidor de BRAF) amb concetuximab (un inhibidor d’EGFR) sobre la quimioteràpia, en pacients prèviament tractats. Aquesta combinació va ser aprovada per les agències regulatòries i esdevingué l’estàndard d’atenció reformulant el panorama terapèutic d’aquests pacients. No obstant això, malgrat les millores clíniques, la supervivència lliure de progressió i la supervivència general segueixen sent deficients, cosa que subratlla una necessitat mèdica insatisfeta persistent per a aquesta població i impulsa l’avaluació d’estratègies de combinació noves” afegeix la Dra. Élez .
En aquest sentit, dades recents suggereixen que la combinació d’inhibidors BRAF i MEK amb inhibidors de punt de control immunitari podrien provocar per una banda la supressió de la via de senyalització MAPK i activar la resposta immunitària.
“La revista Nature Medicine acaba de publicar els resultats del primer assaig fase I que avalua la combinació d´un inhibidor de punt de control immunitari amb inhibidors de BRAF i MEK en càncer colorectal metastàtic” explica el Dr. Javier Ros.
L’estudi va incloure 37 pacients amb càncer colorectal metastàtic que presentaven la mutació BRAFV600E. Els pacients van ser tractats amb dabrafenib (un inhibidor de BRAF), trametinib (un inhibidor de MEK) i spartalizumab (anti-PD-1). A la població general, la taxa de resposta objectiva, la supervivència lliure de progressió i la supervivència general van ser del 24,3%, 4,3 i 13,6 mesos, respectivament, amb una impressionant taxa de control de la malaltia del 70, 3%.
Fins i tot entre els 5 pacients que havien estat tractats prèviament amb immunoteràpia o inhibidors de BRAF, es va observar activitat clínica. “L’anàlisi correlativa de mostres de biòpsia aparellades prèvies i posteriors al tractament va revelar dues troballes notables” destaca el Dr. Ros: “D’una banda, aquells pacients que van respondre al tractament van presentar un esgotament significatiu de les cèl·lules tumorals i una major abundància de cèl·lules T i, de l’altra, van aconseguir un grau més alt d’inhibició de la via MAPK. En conjunt, aquestes troballes destaquen una important diafonia entre les vies BRAF/MAPK i la resposta immunitària”.
“Els resultats d’aquest i altres assaigs confirmen la cooperació entre la via MAPK i l’activació del sistema immunitari en càncer colorectal metastàtic i, si es valida en cohorts amb un nombre més gran de pacients, podria presentar millors respostes clíniques que les observades a l’estudi fonamental BEACON” diu el Dr. Josep Tabernero.
L’assaig BEACON va obrir una finestra d’oportunitat per explorar combinacions basades en la inhibició de BRAF amb altres fàrmacs per potenciar l’eficàcia antitumoral. “En aquest sentit les combinacions d’inhibidors de BRAF i EGFR amb immunoteràpia, inhibidors del cicle cel·lular (anti-WEE1), inhibidors de l’angiogènesi (anti-VEGF) o quimioteràpia estàndard semblen prometedores” assenyala el Dr. Tabernero
“En tot cas” subratlla la Dra. Élez, cap del Grup de Recerca en Càncer Colorectal del VHIO, “l’evidència preclínica continua sent crucial per comprendre les possibles cruïlles que poden millorar la identificació de biomarcadors i proporcionar una justificació per desenvolupar noves estratègies de tractament. Una millor comprensió de la biologia del tumor més enllà de la mutació BRAFV600E desbloquejarà noves vies per millorar la inhibició del BRAF”.
Referència
Elena Elez, Javier Ros & Josep Tabernero. Seeking therapeutic synergy in BRAF mutant colorectal cancer. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-022-02192-5
